Suche
Mein Konto
Avanceret softwareværktøj afslører nye kræftfremkaldende gener
Et avanceret softwareværktøj til analyse af DNA-sekvenser fra tumorprøver har opdaget sandsynligvis nye kræftfremkaldende gener i en undersøgelse ledet af forskere ved Weill Cornell Medicine. I undersøgelsen, offentliggjort 26. september i Nature Communications, designede forskere software kendt som CSVDriver til at kortlægge og analysere placeringen af store mutationer, kendt som strukturelle varianter (SV'er), i tumor-DNA-datasæt. De anvendte derefter værktøjet på et datasæt med 2.382 genomer fra 32 forskellige kræfttyper og analyserede kræftgenomerne fra forskellige organsystemer separat. Resultaterne bekræftede den sandsynlige kræftfremkaldende rolle for 47 gener, der foreløbigt forbinder flere af dem ...
Avanceret softwareværktøj afslører nye kræftfremkaldende gener
Et avanceret softwareværktøj til analyse af DNA-sekvenser fra tumorprøver har opdaget sandsynligvis nye kræftfremkaldende gener i en undersøgelse ledet af forskere ved Weill Cornell Medicine.
I undersøgelsen, offentliggjort 26. september i Nature Communications, designede forskere software kendt som CSVDriver til at kortlægge og analysere placeringen af store mutationer, kendt som strukturelle varianter (SV'er), i tumor-DNA-datasæt. De anvendte derefter værktøjet på et datasæt med 2.382 genomer fra 32 forskellige kræfttyper og analyserede kræftgenomerne fra forskellige organsystemer separat. Resultaterne bekræftede de sandsynlige kræftfremkaldende roller for 47 gener, kædede foreløbigt flere af dem til specifikke kræftformer for første gang og pegede på 26 andre gener som sandsynlige kræftdrivere, selvom de aldrig før havde været forbundet med kræft.
"Vores resultater viser, at CSVDriver kan være til stor fordel for kræftforskningssamfundet ved at give ny indsigt i kræftudviklingen såvel som potentielle nye mål," siger studielederforfatter Dr. Ekta Khurana, lektor i fysiologi og biofysik og meddirektør for Cancer Genetics and Epigenetics Program ved Meyer Cancer Center ved Weill Cornell Medicine.
Den første forfatter til undersøgelsen var Dr. Alexander Martinez-Fundichely, underviser i fysiologi og biofysik ved Weill Cornell Medicine og medlem af Khurana Laboratory.
Kræfter opstår typisk og udvikler sig til større malignitet, når DNA-mutationer forekommer i en enkelt celle, hvilket effektivt fjerner eller tilsidesætter de sædvanlige bremser på celledeling. Kræftbiologer har katalogiseret hundredvis af disse kræftfremkaldende mutationer i løbet af de sidste par årtier, og mange er nu målet for lægemiddelbehandlinger. Men opdagelsen af kræftfremkaldende mutationer er langt fra fuldstændig.
Langt de fleste mutationer i kræftceller er ikke drivermutationer. De er såkaldte passager- eller baggrundsmutationer, der ikke fremmer tumorvækst eller overlevelse. Disse passagermutationer er spredt over hele genomet, og det kan være svært at skelne mellem chaufførmutationer midt i al denne "baggrundsstøj". Forskere har gjort betydelige fremskridt med at sortere chauffører og passagerer fra den simpleste klasse af DNA-mutationer, punktmutationer, også kendt som enkeltnukleotidvarianter. Men de har gjort mindre fremskridt med SV'er, som er større, mere komplekse mutationer, inklusive deletioner og ekstra kopier af nogle gange lange DNA-segmenter.
I det nye studie udviklede forskere CSVDriver til at analysere datasæt af SV'er i kræftgenomer for at afdække sandsynlige kræftdrivere.
Den generelle idé var at modellere fordelingen af baggrundsmutationer, som vi ville forvente for en given cancertype og derefter identificere regioner, hvor mutationer forekommer hyppigere end forventet i en stor del af patienterne, som mulige driversteder.
Dr. Alexander Martinez-Fundichely, lektor i fysiologi og biofysik, Weill Cornell Medicine
Genetik og genomik e-bog
Samling af de bedste interviews, artikler og nyheder fra det sidste år. Download en kopi i dag
CSVDriver repræsenterer et fremskridt i forhold til tidligere indsats på dette område, fordi det modellerer den forventede SV-baggrund på en måde, der tager højde for vævsspecifikke faktorer, der kan påvirke denne baggrund, såsom: B. den tredimensionelle foldning af DNA.
Samlet set identificerede analysen som formodede cancerdrivere inden for det store SV-datasæt 53 proteinkodende gener, tre DNA-segmenter, der koder for regulatoriske RNA'er, og 24 steder kendt som "enhancers", fordi de tiltrækker transkriptionsfaktorproteiner, der øger aktiviteten af andre gener. Mange af disse mistænkte var allerede kendt for at være kræftdrivere fra tidligere undersøgelser, så resultaterne validerede algoritmen i denne henseende.
CSVDriver demonstrerede imidlertid også sin værdi som et opdagelsesværktøj ved at afsløre nogle kendte kræftrelaterede gener som sandsynlige drivere til kræftformer, som de ikke tidligere havde været forbundet med, såsom genet DMD i esophageal cancer og NF1 i kræft i æggestokkene. Derudover fremhævede resultaterne også 26 gener, der ikke tidligere var forbundet med kræft, som sandsynlige kræftdrivere.
"Dette er resultater, som kan følges op med yderligere våde laboratorie- og dyremodelundersøgelser for at undersøge virkningerne af mutationer i disse gener, og som igen kan føre til udviklingen af nye kræftbehandlinger, der er rettet mod disse mutationer," siger Dr. Khurana, som også er WorldQuant Foundation Research Fellow ved Weill Cornell Medicine.
De fleste af de genomer, der blev analyseret i undersøgelsen, kom fra primære kræftformer, men Dr. Khurana og Martinez-Fundichely og deres kolleger planlægger nu at bruge CSVDriver til at afdække årsager til fremskreden, metastatisk cancer, som har de værste prognoser og har få effektive behandlinger.
Kilde:
Reference:
Martinez-Fundichely, A., et al. (2022) Modellering af vævsspecifik brudpunktsnærhed af strukturelle variationer fra hele genomer for at identificere kræftdrivere. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.
.