Το προηγμένο εργαλείο λογισμικού αποκαλύπτει νέα γονίδια που προκαλούν καρκίνο

Το προηγμένο εργαλείο λογισμικού αποκαλύπτει νέα γονίδια που προκαλούν καρκίνο

Ένα προηγμένο εργαλείο λογισμικού για την ανάλυση αλληλουχιών DNA από δείγματα όγκων ανακάλυψε πιθανά νέα γονίδια που προκαλούν καρκίνο σε μια μελέτη με επικεφαλής ερευνητές της Weill Cornell Medicine.

Στη μελέτη, που δημοσιεύτηκε στις 26 Σεπτεμβρίου στο Nature Communications, οι ερευνητές σχεδίασαν λογισμικό γνωστό ως CSVDriver για να χαρτογραφήσει και να αναλύσει τις θέσεις μεγάλων μεταλλάξεων, γνωστών ως δομικές παραλλαγές (SVs), σε σύνολα δεδομένων DNA όγκου. Στη συνέχεια εφάρμοσαν το εργαλείο σε ένα σύνολο δεδομένων 2.382 γονιδιωμάτων από 32 διαφορετικούς τύπους καρκίνου και ανέλυσαν τα καρκινικά γονιδιώματα από διαφορετικά συστήματα οργάνων ξεχωριστά. Τα αποτελέσματα επιβεβαίωσαν τους πιθανούς καρκινογόνους ρόλους 47 γονιδίων, συνέδεσαν δοκιμαστικά πολλά από αυτά με συγκεκριμένους καρκίνους για πρώτη φορά και υποδείκνυαν άλλα 26 γονίδια ως πιθανούς παράγοντες καρκίνου, παρόλο που δεν είχαν συνδεθεί ποτέ με τον καρκίνο στο παρελθόν.

"Τα αποτελέσματά μας δείχνουν ότι το CSVDriver θα μπορούσε να είναι πολύ ωφέλιμο για την ερευνητική κοινότητα του καρκίνου παρέχοντας νέες γνώσεις για την εξέλιξη του καρκίνου καθώς και πιθανούς νέους στόχους", δήλωσε ο επικεφαλής της μελέτης Dr. Ekta Khurana, αναπληρωτής καθηγητής φυσιολογίας και βιοφυσικής και συνδιευθυντής του Cancer Genetics and Epigenetics Program στο Meyer Cancer Center στο Weill.

Ο πρώτος συγγραφέας της μελέτης ήταν ο Δρ. Alexander Martinez-Fundichely, λέκτορας φυσιολογίας και βιοφυσικής στο Weill Cornell Medicine και μέλος του Εργαστηρίου Khurana.

Οι καρκίνοι συνήθως εμφανίζονται και εξελίσσονται σε μεγαλύτερη κακοήθεια όταν συμβαίνουν μεταλλάξεις DNA σε ένα μόνο κύτταρο, αφαιρώντας ή παρακάμπτοντας αποτελεσματικά τα συνήθη φρένα στην κυτταρική διαίρεση. Οι βιολόγοι του καρκίνου έχουν καταγράψει εκατοντάδες από αυτές τις μεταλλάξεις που προκαλούν καρκίνο τις τελευταίες δεκαετίες, και πολλές είναι τώρα στόχος φαρμακευτικών θεραπειών. Αλλά η ανακάλυψη μεταλλάξεων που προκαλούν καρκίνο απέχει πολύ από το να έχει ολοκληρωθεί.

Η συντριπτική πλειοψηφία των μεταλλάξεων στα καρκινικά κύτταρα δεν είναι μεταλλάξεις οδηγού. Είναι οι λεγόμενες μεταλλάξεις επιβατών ή υποβάθρου που δεν προάγουν την ανάπτυξη ή την επιβίωση του όγκου. Αυτές οι μεταλλάξεις επιβατών εξαπλώνονται σε όλο το γονιδίωμα και μπορεί να είναι δύσκολο να διακριθούν οι μεταλλάξεις του οδηγού μέσα σε όλο αυτόν τον «θόρυβο παρασκηνίου». Οι ερευνητές έχουν σημειώσει σημαντική πρόοδο στην ταξινόμηση των οδηγών και των επιβατών στην απλούστερη κατηγορία μεταλλάξεων DNA, σημειακές μεταλλάξεις, γνωστές και ως παραλλαγές μεμονωμένων νουκλεοτιδίων. Αλλά έχουν σημειώσει μικρότερη πρόοδο στα SV, τα οποία είναι μεγαλύτερες, πιο σύνθετες μεταλλάξεις, συμπεριλαμβανομένων διαγραφών και επιπλέον αντιγράφων μερικές φορές μακρών τμημάτων DNA.

Στη νέα μελέτη, οι ερευνητές ανέπτυξαν το CSVDriver για να αναλύσουν σύνολα δεδομένων SV σε καρκινικά γονιδιώματα για να αποκαλύψουν πιθανούς οδηγούς καρκίνου.

Η γενική ιδέα ήταν να μοντελοποιήσουμε την κατανομή των μεταλλάξεων υποβάθρου που θα περιμέναμε για έναν δεδομένο τύπο καρκίνου και στη συνέχεια να προσδιορίσουμε, ως πιθανές τοποθεσίες οδηγού, περιοχές όπου οι μεταλλάξεις εμφανίζονται πιο συχνά από το αναμενόμενο σε μεγάλο ποσοστό ασθενών.

Δρ. Alexander Martinez-Fundichely, Λέκτορας Φυσιολογίας και Βιοφυσικής, Weill Cornell Medicine

Ηλεκτρονικό βιβλίο Γενετικής & Γονιδιωματικής

Συγκέντρωση των κορυφαίων συνεντεύξεων, άρθρων και ειδήσεων του περασμένου έτους. Κάντε λήψη ενός αντιγράφου σήμερα

Το CSVDriver αντιπροσωπεύει μια πρόοδο σε σχέση με προηγούμενες προσπάθειες σε αυτόν τον τομέα, επειδή μοντελοποιεί το αναμενόμενο υπόβαθρο SV με τρόπο που λαμβάνει υπόψη παράγοντες που σχετίζονται με τον ιστό που μπορεί να επηρεάσουν αυτό το υπόβαθρο, όπως: Β. η τρισδιάστατη αναδίπλωση του DNA.

Συνολικά, η ανάλυση προσδιορίστηκε ως πιθανοί οδηγοί καρκίνου μέσα στα μεγάλα δεδομένα SV σύνολο 53 γονιδίων που κωδικοποιούν πρωτεΐνες, τρία τμήματα DNA που κωδικοποιούν ρυθμιστικά RNA και 24 θέσεις γνωστές ως «ενισχυτές», επειδή προσελκύουν πρωτεΐνες παραγόντων μεταγραφής που αυξάνουν τη δραστηριότητα άλλων γονιδίων. Πολλοί από αυτούς τους υπόπτους ήταν ήδη γνωστό ότι ήταν οδηγοί καρκίνου από προηγούμενες έρευνες, επομένως τα αποτελέσματα επικύρωσαν τον αλγόριθμο από αυτή την άποψη.

Ωστόσο, το CSVDriver έδειξε επίσης την αξία του ως εργαλείο ανακάλυψης αποκαλύπτοντας ορισμένα γνωστά γονίδια που σχετίζονται με τον καρκίνο ως πιθανούς οδηγούς καρκίνων με τους οποίους δεν είχαν συνδεθεί στο παρελθόν, όπως το γονίδιο DMD στον καρκίνο του οισοφάγου και το NF1 στον καρκίνο των ωοθηκών. Επιπλέον, τα αποτελέσματα υπογράμμισαν επίσης 26 γονίδια που δεν είχαν προηγουμένως συνδεθεί με τον καρκίνο ως πιθανούς παράγοντες για τον καρκίνο.

«Αυτά είναι ευρήματα που μπορούν να ακολουθηθούν με περαιτέρω μελέτες υγρού εργαστηρίου και ζωικών μοντέλων για τη διερεύνηση των επιπτώσεων των μεταλλάξεων σε αυτά τα γονίδια και που με τη σειρά τους θα μπορούσαν να οδηγήσουν στην ανάπτυξη νέων θεραπειών για τον καρκίνο που στοχεύουν αυτές τις μεταλλάξεις», δήλωσε ο Δρ Khurana, ο οποίος είναι επίσης Ερευνητής του WorldQuant Foundation στο Weill Cornell Medicine.

Τα περισσότερα από τα γονιδιώματα που αναλύθηκαν στη μελέτη προέρχονταν από πρωτοπαθείς καρκίνους, αλλά οι Δρ Khurana και Martinez-Fundichely και οι συνεργάτες τους σχεδιάζουν τώρα να χρησιμοποιήσουν το CSVDriver για να αποκαλύψουν οδηγούς προχωρημένου, μεταστατικού καρκίνου, ο οποίος φέρει τις χειρότερες προγνώσεις και λίγες αποτελεσματικές θεραπείες.

Πηγή:

Ιατρική Weill-Cornell

Αναφορά:

Martinez-Fundichely, Α., et al. (2022) Μοντελοποίηση της εγγύτητας του σημείου διακοπής του συγκεκριμένου ιστού δομικών παραλλαγών από ολόκληρα γονιδιώματα για τον εντοπισμό οδηγών καρκίνου. Επικοινωνία με τη φύση. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

.