Una herramienta de software avanzada descubre nuevos genes que provocan cáncer

Una herramienta de software avanzada descubre nuevos genes que provocan cáncer

Una herramienta de software avanzada para analizar secuencias de ADN de muestras de tumores ha descubierto probablemente nuevos genes que provocan cáncer en un estudio dirigido por investigadores de Weill Cornell Medicine.

En el estudio, publicado el 26 de septiembre en Nature Communications, los investigadores diseñaron un software conocido como CSVDriver para mapear y analizar las ubicaciones de grandes mutaciones, conocidas como variantes estructurales (SV), en conjuntos de datos de ADN tumoral. Luego aplicaron la herramienta a un conjunto de datos de 2.382 genomas de 32 tipos de cáncer diferentes y analizaron los genomas del cáncer de diferentes sistemas de órganos por separado. Los resultados confirmaron las probables funciones de 47 genes que impulsan el cáncer, vincularon provisionalmente varios de ellos con cánceres específicos por primera vez y señalaron otros 26 genes como posibles impulsores del cáncer, a pesar de que nunca antes se habían relacionado con el cáncer.

"Nuestros resultados muestran que CSVDriver podría ser de gran beneficio para la comunidad de investigación del cáncer al proporcionar nuevos conocimientos sobre la evolución del cáncer, así como nuevos objetivos potenciales", dijo el autor principal del estudio, el Dr. Ekta Khurana, profesor asociado de fisiología y biofísica y codirector del Programa de Epigenética y Genética del Cáncer en el Centro Oncológico Meyer de Weill Cornell Medicine.

El primer autor del estudio fue el Dr. Alexander Martinez-Fundichely, profesor de fisiología y biofísica en Weill Cornell Medicine y miembro del Laboratorio Khurana.

Los cánceres generalmente surgen y progresan hacia una malignidad mayor cuando ocurren mutaciones en el ADN en una sola célula, eliminando o anulando efectivamente los frenos habituales en la división celular. Los biólogos del cáncer han catalogado cientos de estas mutaciones que causan cáncer en las últimas décadas, y muchas ahora son el objetivo de tratamientos farmacológicos. Pero el descubrimiento de mutaciones que causan cáncer está lejos de ser completo.

La gran mayoría de las mutaciones en las células cancerosas no son mutaciones conductoras. Se trata de las denominadas mutaciones pasajeras o de fondo que no favorecen el crecimiento ni la supervivencia del tumor. Estas mutaciones de los pasajeros se extienden por todo el genoma y puede resultar difícil distinguir las mutaciones de los conductores en medio de todo este “ruido de fondo”. Los investigadores han logrado avances significativos en la clasificación de conductores y pasajeros en la clase más simple de mutaciones del ADN, las mutaciones puntuales, también conocidas como variantes de un solo nucleótido. Pero han logrado menos avances en los SV, que son mutaciones más grandes y complejas, que incluyen eliminaciones y copias adicionales de segmentos de ADN a veces largos.

En el nuevo estudio, los investigadores desarrollaron CSVDriver para analizar conjuntos de datos de SV en genomas de cáncer para descubrir posibles impulsores del cáncer.

La idea general era modelar la distribución de mutaciones de fondo que esperaríamos para un tipo de cáncer determinado y luego identificar, como posibles sitios impulsores, regiones donde las mutaciones ocurren con más frecuencia de lo esperado en una gran proporción de pacientes.

Dr. Alexander Martinez-Fundichely, profesor de fisiología y biofísica, Weill Cornell Medicine

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CSVDriver representa un avance con respecto a esfuerzos anteriores en esta área porque modela el fondo SV esperado de una manera que tiene en cuenta factores específicos de tejido que pueden influir en este fondo, como: B. el plegamiento tridimensional del ADN.

En general, el análisis identificó como posibles impulsores del cáncer dentro del gran conjunto de datos de SV 53 genes codificadores de proteínas, tres segmentos de ADN que codifican ARN reguladores y 24 sitios conocidos como "potenciadores" porque atraen proteínas de factores de transcripción que aumentan la actividad de otros genes. Ya se sabía que muchos de estos sospechosos eran impulsores de cáncer en investigaciones anteriores, por lo que los resultados validaron el algoritmo a este respecto.

Sin embargo, CSVDriver también demostró su valor como herramienta de descubrimiento al revelar algunos genes conocidos relacionados con el cáncer como posibles impulsores de cánceres con los que no se habían relacionado previamente, como el gen DMD en el cáncer de esófago y NF1 en el cáncer de ovario. Además, los resultados también destacaron 26 genes que no estaban previamente relacionados con el cáncer como posibles impulsores del cáncer.

"Estos son hallazgos a los que se les puede dar seguimiento con más estudios de laboratorio húmedo y de modelos animales para investigar los efectos de las mutaciones en estos genes, y que a su vez podrían conducir al desarrollo de nuevos tratamientos contra el cáncer que se dirijan a estas mutaciones", afirmó el Dr. Khurana, quien también es investigador de la Fundación WorldQuant en Weill Cornell Medicine.

La mayoría de los genomas analizados en el estudio provienen de cánceres primarios, pero el Dr. Khurana, Martínez-Fundichely y sus colegas ahora planean usar CSVDriver para descubrir los factores impulsores del cáncer metastásico avanzado, que conlleva los peores pronósticos y tiene pocos tratamientos efectivos.

Fuente:

medicina weill-cornell

Referencia:

Martínez-Fundichely, A., et al. (2022) Modelado de la proximidad del punto de interrupción específico de tejido de variaciones estructurales de genomas completos para identificar los impulsores del cáncer. Comunicación de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

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