Täiustatud tarkvaratööriist paljastab uued vähktõve tekitavad geenid

Täiustatud tarkvaratööriist paljastab uued vähktõve tekitavad geenid

Täiustatud tarkvaratööriist kasvajaproovide DNA järjestuste analüüsimiseks on Weill Cornell Medicine'i teadlaste juhitud uuringus avastanud tõenäoliselt uued vähktõve tekitavad geenid.

26. septembril ajakirjas Nature Communications avaldatud uuringus kavandasid teadlased tarkvara, mida tuntakse nime all CSVDriver, et kaardistada ja analüüsida suurte mutatsioonide ehk struktuursete variantidena (SV-de) asukohti kasvaja DNA andmekogumites. Seejärel rakendasid nad tööriista 32 erineva vähitüübi 2382 genoomi andmekogule ja analüüsisid erinevate organsüsteemide vähigenoome eraldi. Tulemused kinnitasid 47 geeni tõenäolist vähktõve põhjustavat rolli, seostasid mitut neist esimest korda konkreetsete vähivormidega ja viitasid 26 muule geenile kui tõenäolistele vähktõve põhjustajatele, kuigi neid polnud kunagi varem vähiga seostatud.

"Meie tulemused näitavad, et CSVDriver võib olla vähiuurijate kogukonnale väga kasulik, pakkudes uusi teadmisi vähi arengust ja potentsiaalsetest uutest sihtmärkidest," ütles uuringu juhtiv autor dr Ekta Khurana, füsioloogia ja biofüüsika dotsent ning Weill Cornelli Meyeri vähimeditsiini keskuse vähigeneetika ja epigeneetika programmi kaasdirektor.

Uuringu esimene autor oli dr Alexander Martinez-Fundichely, Weill Cornelli meditsiini füsioloogia ja biofüüsika lektor ning Khurana labori liige.

Vähid tekivad ja arenevad tavaliselt suurema pahaloomulise kasvajani, kui DNA mutatsioonid esinevad ühes rakus, eemaldades tõhusalt või alistades tavapärased rakkude jagunemise pidurid. Vähibioloogid on viimaste aastakümnete jooksul katalooginud sadu neid vähki põhjustavaid mutatsioone ja paljud on nüüd ravimite ravi sihtmärgiks. Kuid vähki põhjustavate mutatsioonide avastamine pole kaugeltki täielik.

Valdav enamus vähirakkude mutatsioonidest ei ole juhimutatsioonid. Need on nn reisija- või taustamutatsioonid, mis ei soodusta kasvaja kasvu ega ellujäämist. Need reisijate mutatsioonid on levinud kogu genoomis ja kogu selle "taustamüra" keskel võib olla raske eristada juhi mutatsioone. Teadlased on teinud olulisi edusamme juhtide ja reisijate väljaselgitamisel kõige lihtsamas DNA mutatsioonide klassis, punktmutatsioonides, mida tuntakse ka ühe nukleotiidi variantidena. Kuid nad on teinud vähem edusamme SV-de osas, mis on suuremad ja keerukamad mutatsioonid, sealhulgas mõnikord pikkade DNA segmentide deletsioonid ja lisakoopiad.

Uues uuringus töötasid teadlased välja CSVDriveri, et analüüsida vähi genoomide SV-de andmekogumeid, et avastada tõenäolisi vähijuhte.

Üldidee oli modelleerida taustmutatsioonide jaotumist, mida me teatud vähitüübi puhul eeldaksime, ja seejärel tuvastada võimalike juhikohtadena piirkonnad, kus mutatsioonid esinevad suurel osal patsientidest oodatust sagedamini.

Dr Alexander Martinez-Fundichely, füsioloogia ja biofüüsika lektor, Weill Cornell Medicine

Geneetika ja genoomika e-raamat

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige koopia alla juba täna

CSVDriver on edusamm võrreldes varasemate jõupingutustega selles valdkonnas, kuna see modelleerib eeldatavat SV tausta viisil, mis võtab arvesse koespetsiifilisi tegureid, mis võivad seda tausta mõjutada, näiteks: B. DNA kolmemõõtmeline voltimine.

Üldiselt tuvastati analüüs suures SV andmekogus oletatavate vähktõve põhjustajatena 53 valku kodeerivat geeni, kolme DNA segmenti, mis kodeerivad regulatiivseid RNA-sid, ja 24 saiti, mida tuntakse "võimendajatena", kuna need tõmbavad ligi transkriptsioonifaktorite valke, mis suurendavad teiste geenide aktiivsust. Paljud neist kahtlusalustest olid juba varasemate uuringute põhjal teadaolevalt vähktõve põhjustajad, nii et tulemused kinnitasid algoritmi selles osas.

Kuid CSVDriver näitas ka oma väärtust avastamisvahendina, paljastades mõned teadaolevad vähiga seotud geenid kui vähktõve tõenäolised tegurid, millega neid varem seostatud ei olnud, näiteks geen DMD söögitoruvähi korral ja NF1 munasarjavähi korral. Lisaks tõid tulemused esile ka 26 geeni, mis ei olnud varem vähiga seotud, kui tõenäolised vähktõve põhjustajad.

"Neid tulemusi saab jälgida täiendavate märglabori ja loommudelite uuringutega, et uurida nende geenide mutatsioonide mõju, ja mis omakorda võivad viia uute vähiravimite väljatöötamiseni, mis on suunatud nendele mutatsioonidele," ütles dr Khurana, kes on ka Weill Cornell Medicine'i WorldQuant Foundationi teadur.

Enamik uuringus analüüsitud genoomidest pärines primaarsetest vähkkasvajatest, kuid dr Khurana ja Martinez-Fundichely ning nende kolleegid kavatsevad nüüd kasutada CSVDriveri, et avastada kaugelearenenud metastaatilise vähi põhjustajaid, mis on kõige halvema prognoosiga ja millel on vähe tõhusaid ravimeetodeid.

Allikas:

Weill-Cornelli ravim

Viide:

Martinez-Fundichely, A. et al. (2022) Tervete genoomide struktuursete variatsioonide koespetsiifilise murdepunkti läheduse modelleerimine vähi põhjuste tuvastamiseks. Loodussuhtlus. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

.