Kehittynyt ohjelmistotyökalu paljastaa uusia syöpää aiheuttavia geenejä

Kehittynyt ohjelmistotyökalu paljastaa uusia syöpää aiheuttavia geenejä

Edistyksellinen ohjelmistotyökalu DNA-sekvenssien analysointiin kasvainnäytteistä on löytänyt todennäköisesti uusia syöpää aiheuttavia geenejä Weill Cornell Medicinen tutkijoiden johtamassa tutkimuksessa.

Nature Communicationsissa 26. syyskuuta julkaistussa tutkimuksessa tutkijat suunnittelivat ohjelmiston, joka tunnetaan nimellä CSVDriver, kartoittamaan ja analysoimaan suurten mutaatioiden, jotka tunnetaan nimellä rakennemuunnelmat (SV:t), sijainnit kasvain-DNA-aineistoissa. Sitten he käyttivät työkalua tietojoukkoon, joka sisälsi 2 382 genomia 32 eri syöpätyypistä, ja analysoivat syöpägenomeja eri elinjärjestelmistä erikseen. Tulokset vahvistivat 47 geenin todennäköiset syöpää aiheuttavat roolit, yhdistävät alustavasti useita niistä tiettyihin syöpiin ensimmäistä kertaa ja osoittivat 26 muuta geeniä todennäköisinä syöpää aiheuttavina tekijöinä, vaikka niitä ei ollut koskaan aiemmin liitetty syöpään.

"Tuloksemme osoittavat, että CSVDriver voisi olla suureksi hyödyksi syöpätutkimusyhteisölle tarjoamalla uusia näkemyksiä syövän kehityksestä sekä mahdollisista uusista kohteista", sanoi tutkimuksen johtava kirjoittaja Dr. Ekta Khurana, fysiologian ja biofysiikan apulaisprofessori ja syöpägenetiikka- ja epigenetiikan ohjelman toinen johtaja Weill Cornnelin Meyer Cancer Centerissä.

Tutkimuksen ensimmäinen kirjoittaja oli Weill Cornell Medicinen fysiologian ja biofysiikan lehtori ja Khurana Laboratoryn jäsen tri Alexander Martinez-Fundichely.

Syövät syntyvät ja etenevät tyypillisesti pahanlaatuisemmaksi, kun DNA-mutaatiot tapahtuvat yhdessä solussa, mikä tehokkaasti poistaa tai ohittaa tavalliset solunjakautumisen jarrut. Syöpäbiologit ovat luetteloineet satoja näitä syöpää aiheuttavia mutaatioita viime vuosikymmeninä, ja monet ovat nyt lääkehoidon kohteena. Mutta syöpää aiheuttavien mutaatioiden löytäminen ei ole läheskään valmis.

Suurin osa syöpäsolujen mutaatioista ei ole kuljettajamutaatioita. Ne ovat niin sanottuja matkustaja- tai taustamutaatioita, jotka eivät edistä kasvaimen kasvua tai selviytymistä. Nämä matkustajamutaatiot ovat levinneet koko genomiin, ja kuljettajan mutaatioiden erottaminen kaiken tämän "taustamelun" keskellä voi olla vaikeaa. Tutkijat ovat edistyneet merkittävästi kuljettajien ja matkustajien selvittämisessä DNA-mutaatioiden yksinkertaisimmassa luokassa, pistemutaatioissa, jotka tunnetaan myös yksittäisinä nukleotidivariantteina. Mutta he ovat edistyneet vähemmän SV: ssä, jotka ovat suurempia, monimutkaisempia mutaatioita, mukaan lukien deleetiot ja joskus pitkien DNA-segmenttien ylimääräiset kopiot.

Uudessa tutkimuksessa tutkijat kehittivät CSVDriverin analysoimaan syövän genomien SV-tietosarjoja todennäköisten syövän aiheuttajien paljastamiseksi.

Yleisenä ajatuksena oli mallintaa taustamutaatioiden jakautumista, joita odotamme tietylle syöpätyypille, ja tunnistaa sitten mahdollisiksi kuljettajakohteiksi alueet, joilla mutaatioita esiintyy odotettua useammin suurella osalla potilaista.

Dr. Alexander Martinez-Fundichely, fysiologian ja biofysiikan lehtori, Weill Cornell Medicine

Genetiikka ja genomiikka e-kirja

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa kopio tänään

CSVDriver edustaa edistystä aiempiin pyrkimyksiin tällä alalla, koska se mallintaa odotetun SV-taustan tavalla, joka ottaa huomioon kudosspesifiset tekijät, jotka voivat vaikuttaa tähän taustaan, kuten: B. DNA:n kolmiulotteinen laskostuminen.

Kaiken kaikkiaan analyysi identifioi oletettuina syöpää aiheuttaviksi suuressa SV-tietojoukossa 53 proteiinia koodaavaa geeniä, kolme DNA-segmenttiä, jotka koodaavat sääteleviä RNA:ita, ja 24 kohtaa, jotka tunnetaan "tehostajina", koska ne houkuttelevat transkriptiotekijäproteiineja, jotka lisäävät muiden geenien aktiivisuutta. Monien näistä epäillyistä tiedettiin jo aiempien tutkimusten perusteella olevan syövän aiheuttajia, joten tulokset vahvistivat algoritmin tässä suhteessa.

CSVDriver osoitti kuitenkin myös arvonsa löytötyökaluna paljastamalla joitain tunnettuja syöpään liittyviä geenejä todennäköisinä syöpien aiheuttajina, joihin niitä ei aiemmin ollut liitetty, kuten DMD-geeni ruokatorven syövässä ja NF1-geeni munasarjasyövässä. Lisäksi tulokset korostivat myös 26 geeniä, jotka eivät aiemmin olleet yhteydessä syöpään, todennäköisinä syövän aiheuttajina.

"Nämä ovat löydöksiä, joita voidaan seurata myöhemmillä märkälaboratorio- ja eläinmallitutkimuksilla näiden geenien mutaatioiden vaikutusten tutkimiseksi, ja jotka puolestaan ​​voivat johtaa uusien syöpähoitojen kehittämiseen, jotka kohdistuvat näihin mutaatioihin", sanoi tohtori Khurana, joka on myös WorldQuant Foundationin tutkija Weill Cornell Medicinessä.

Suurin osa tutkimuksessa analysoiduista genomeista oli peräisin primaarisista syövistä, mutta tohtori Khurana ja Martinez-Fundichely ja heidän kollegansa aikovat nyt käyttää CSVDriveria paljastaakseen edenneen, metastaattisen syövän tekijöitä, joilla on huonoin ennuste ja jolla on vähän tehokkaita hoitoja.

Lähde:

Weill-Cornellin lääke

Viite:

Martinez-Fundichely, A., et ai. (2022) Koko genomien rakenteellisten variaatioiden kudosspesifisten raja-arvojen läheisyyden mallintaminen syövän aiheuttajien tunnistamiseksi. Luontoviestintä. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

.