Un outil logiciel avancé découvre de nouveaux gènes responsables du cancer

Un outil logiciel avancé découvre de nouveaux gènes responsables du cancer

Un outil logiciel avancé pour analyser les séquences d'ADN à partir d'échantillons de tumeurs a découvert de nouveaux gènes probables à l'origine du cancer dans une étude menée par des chercheurs de Weill Cornell Medicine.

Dans l'étude, publiée le 26 septembre dans Nature Communications, les chercheurs ont conçu un logiciel connu sous le nom de CSVDriver pour cartographier et analyser les emplacements de mutations importantes, connues sous le nom de variantes structurelles (SV), dans les ensembles de données d'ADN tumoral. Ils ont ensuite appliqué l’outil à un ensemble de données de 2 382 génomes de 32 types de cancer différents et analysé séparément les génomes du cancer de différents systèmes organiques. Les résultats ont confirmé le rôle probable de 47 gènes dans le cancer, ont provisoirement lié plusieurs d'entre eux à des cancers spécifiques pour la première fois et ont identifié 26 autres gènes comme étant des facteurs probables du cancer, même s'ils n'avaient jamais été liés au cancer auparavant.

"Nos résultats montrent que CSVDriver pourrait être d'une grande utilité pour la communauté de la recherche sur le cancer en fournissant de nouvelles informations sur l'évolution du cancer ainsi que de nouvelles cibles potentielles", a déclaré le Dr Ekta Khurana, auteur principal de l'étude, professeur agrégé de physiologie et de biophysique et codirecteur du programme de génétique et d'épigénétique du cancer au Meyer Cancer Center de Weill Cornell Medicine.

Le premier auteur de l'étude était le Dr Alexander Martinez-Fundichely, maître de conférences en physiologie et biophysique à Weill Cornell Medicine et membre du laboratoire Khurana.

Les cancers apparaissent généralement et évoluent vers une malignité plus grande lorsque des mutations de l'ADN se produisent dans une seule cellule, supprimant ou annulant efficacement les freins habituels à la division cellulaire. Les biologistes du cancer ont répertorié des centaines de ces mutations cancérigènes au cours des dernières décennies, et nombre d’entre elles sont désormais la cible de traitements médicamenteux. Mais la découverte des mutations cancérigènes est loin d’être terminée.

La grande majorité des mutations dans les cellules cancéreuses ne sont pas des mutations motrices. Il s’agit de mutations dites passagères ou de fond qui ne favorisent pas la croissance ou la survie de la tumeur. Ces mutations de passager se propagent dans tout le génome, et il peut être difficile de distinguer les mutations de conducteur au milieu de tout ce « bruit de fond ». Les chercheurs ont réalisé des progrès significatifs dans la classification des conducteurs et des passagers dans la classe la plus simple de mutations de l'ADN, les mutations ponctuelles, également connues sous le nom de variantes mononucléotidiques. Mais ils ont fait moins de progrès sur les SV, qui sont des mutations plus grandes et plus complexes, comprenant des délétions et des copies supplémentaires de segments d'ADN parfois longs.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont développé CSVDriver pour analyser des ensembles de données sur les SV dans les génomes du cancer afin de découvrir les facteurs probables du cancer.

L’idée générale était de modéliser la distribution des mutations de fond auxquelles on pourrait s’attendre pour un type de cancer donné, puis d’identifier, comme sites conducteurs possibles, les régions où les mutations se produisent plus fréquemment que prévu chez une grande proportion de patients.

Dr Alexander Martinez-Fundichely, maître de conférences en physiologie et biophysique, Weill Cornell Medicine

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CSVDriver représente une avancée par rapport aux efforts précédents dans ce domaine car il modélise le fond SV attendu d'une manière qui prend en compte les facteurs spécifiques aux tissus qui peuvent influencer ce fond, tels que : B. le repliement tridimensionnel de l'ADN.

Dans l’ensemble, l’analyse a identifié comme facteurs potentiels de cancer au sein du vaste ensemble de données SV 53 gènes codant pour des protéines, trois segments d’ADN codant pour des ARN régulateurs et 24 sites connus sous le nom d’« amplificateurs » car ils attirent des protéines de facteurs de transcription qui augmentent l’activité d’autres gènes. Beaucoup de ces suspects étaient déjà connus pour être des facteurs de cancer lors d'enquêtes précédentes, les résultats ont donc validé l'algorithme à cet égard.

Cependant, CSVDriver a également démontré sa valeur en tant qu'outil de découverte en révélant certains gènes connus liés au cancer comme étant des facteurs probables de cancers avec lesquels ils n'avaient pas été associés auparavant, comme le gène DMD dans le cancer de l'œsophage et NF1 dans le cancer de l'ovaire. En outre, les résultats ont également mis en évidence 26 gènes qui n’étaient pas auparavant liés au cancer comme étant des facteurs probables du cancer.

"Ce sont des découvertes qui peuvent être suivies par d'autres études en laboratoire humide et sur modèles animaux pour étudier les effets des mutations dans ces gènes, et qui à leur tour pourraient conduire au développement de nouveaux traitements contre le cancer ciblant ces mutations", a déclaré le Dr Khurana, qui est également chercheur de la Fondation WorldQuant à Weill Cornell Medicine.

La plupart des génomes analysés dans l'étude provenaient de cancers primitifs, mais le Dr Khurana, Martinez-Fundichely et leurs collègues prévoient désormais d'utiliser CSVDriver pour découvrir les facteurs responsables du cancer métastatique avancé, qui comporte les pires pronostics et a peu de traitements efficaces.

Source:

Médecine Weill-Cornell

Référence:

Martinez-Fundichely, A., et al. (2022) Modélisation de la proximité des points d’arrêt spécifiques aux tissus des variations structurelles de génomes entiers pour identifier les facteurs responsables du cancer. Communication naturelle. est ce que je.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

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