A fejlett szoftvereszköz új rákhajtó géneket tár fel

A fejlett szoftvereszköz új rákhajtó géneket tár fel

A daganatminták DNS-szekvenciáinak elemzésére szolgáló fejlett szoftvereszköz valószínűleg új rákhajtó géneket fedezett fel a Weill Cornell Medicine kutatói által vezetett tanulmányban.

A Nature Communications-ben szeptember 26-án megjelent tanulmányban a kutatók CSVDriver néven ismert szoftvert terveztek, amely feltérképezi és elemzi a tumor DNS-adatkészleteiben található nagy mutációk, úgynevezett szerkezeti variánsok (SV-k) elhelyezkedését. Ezt követően 32 különböző ráktípusból származó 2382 genomból álló adathalmazra alkalmazták az eszközt, és külön elemezték a különböző szervrendszerekből származó rákgenomokat. Az eredmények megerősítették 47 gén valószínű rákot kiváltó szerepét, ezek közül néhányat kezdetben először kapcsoltak bizonyos rákokhoz, és 26 másik génre mutattak rá, mint a rákos megbetegedések valószínűsíthető tényezőire, jóllehet ezeket korábban soha nem hozták összefüggésbe a rákkal.

"Eredményeink azt mutatják, hogy a CSVDriver nagy előnyökkel járhat a rákkutató közösség számára, mivel új betekintést nyújt a rák evolúciójába, valamint potenciális új célpontokat kínál" - mondta Dr. Ekta Khurana, a tanulmány vezető szerzője, a fiziológia és biofizika docense, valamint a Weill Cornnell-i Meyer Cancer Medicine Center Rákgenetikai és Epigenetikai Programjának társigazgatója.

A tanulmány első szerzője Dr. Alexander Martinez-Fundichely volt, a Weill Cornell Medicine fiziológia és biofizika oktatója és a Khurana Laboratórium tagja.

A rákos megbetegedések jellemzően akkor alakulnak ki és haladnak tovább rosszindulatúvá, ha egyetlen sejtben DNS-mutációk lépnek fel, amelyek hatékonyan eltávolítják vagy felülírják a sejtosztódás szokásos fékjeit. A rákbiológusok több száz ilyen rákot okozó mutációt katalogizáltak az elmúlt néhány évtizedben, és mostanra sokuk a gyógyszeres kezelések célpontja. De a rákot okozó mutációk felfedezése még korántsem teljes.

A rákos sejtek mutációinak túlnyomó többsége nem vezető mutáció. Ezek úgynevezett utas- vagy háttérmutációk, amelyek nem segítik elő a daganat növekedését vagy túlélését. Ezek az utasmutációk az egész genomban elterjedtek, és nehéz lehet megkülönböztetni a vezetőmutációkat a „háttérzaj” közepette. A kutatók jelentős előrelépést értek el a vezetők és az utasok kiválogatásában a DNS-mutációk legegyszerűbb osztályában, a pontmutációkban, más néven egyetlen nukleotid variánsokban. De kevésbé haladtak előre az SV-k terén, amelyek nagyobb, összetettebb mutációk, beleértve a néha hosszú DNS-szegmensek delécióit és extra másolatait.

Az új tanulmányban a kutatók a CSVDriver-t fejlesztették ki a rákos genomokban található SV-k adatkészleteinek elemzésére, hogy feltárják a valószínű rákos megbetegedést.

Az általános elképzelés az volt, hogy modellezzük az adott ráktípusra várható háttérmutációk eloszlását, majd lehetséges vezető helyként azonosítsuk azokat a régiókat, ahol a betegek nagy részében a vártnál gyakrabban fordulnak elő mutációk.

Dr. Alexander Martinez-Fundichely, a fiziológia és biofizika oktatója, Weill Cornell Medicine

Genetika és genomika e-könyv

Összeállítás az elmúlt év legjobb interjúiból, cikkeiről és híreiről. Töltse le a másolatot még ma

A CSVDriver előrelépést jelent az ezen a területen végzett korábbi erőfeszítésekhez képest, mivel a várható SV-háttér modellezése oly módon történik, hogy figyelembe veszi azokat a szövetspecifikus tényezőket, amelyek befolyásolhatják ezt a hátteret, mint például: B. a DNS háromdimenziós hajtogatása.

Összességében az elemzés feltételezett rákhajtókként azonosított a nagy SV-adatkészletben 53 fehérjét kódoló gént, három szabályozó RNS-t kódoló DNS-szegmenst, és 24 „fokozóként” ismert helyet, mivel ezek vonzzák a transzkripciós faktor fehérjéket, amelyek növelik más gének aktivitását. Ezek közül a gyanúsítottak közül sokan már korábban is ismertek voltak rákos megbetegedések okozójaként, így az eredmények igazolták az algoritmust ebből a szempontból.

A CSVDriver azonban felfedezési eszközként is bizonyította értékét azzal, hogy feltárt néhány ismert rákkal kapcsolatos gént, mint a rákos megbetegedések valószínű mozgatórugóját, amelyekhez korábban nem kapcsolódtak, mint például a DMD gén a nyelőcsőrákban és az NF1 gén petefészekrákban. Ezen túlmenően az eredmények 26 olyan génre is rávilágítottak, amelyek korábban nem kapcsolódtak a rákhoz, mint valószínűsíthető rákot okozó tényezőket.

"Ezek az eredmények, amelyeket további nedves laboratóriumi és állatmodell-vizsgálatokkal lehet nyomon követni a gének mutációinak hatásainak vizsgálatára, amelyek viszont olyan új rákkezelések kifejlesztéséhez vezethetnek, amelyek ezeket a mutációkat célozzák" - mondta Dr. Khurana, aki egyben a Weill Cornell Medicine WorldQuant Alapítvány tudományos munkatársa is.

A tanulmányban elemzett genomok többsége primer rákos megbetegedésekből származott, de Dr. Khurana és Martinez-Fundichely és kollégáik most azt tervezik, hogy a CSVDriver segítségével felderítik az előrehaladott, áttétes rák okozóit, amelyek a legrosszabb prognózist hordozzák, és kevés hatékony kezelést kínálnak.

Forrás:

Weill-Cornell gyógyszer

Referencia:

Martinez-Fundichely, A., et al. (2022) A teljes genomokból származó szerkezeti eltérések szövetspecifikus töréspont-közelségének modellezése a rákos megbetegedések azonosítása érdekében. A természet kommunikációja. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

.