Uno strumento software avanzato scopre nuovi geni che causano il cancro

Uno strumento software avanzato scopre nuovi geni che causano il cancro

Uno strumento software avanzato per analizzare sequenze di DNA da campioni di tumore ha scoperto probabili nuovi geni che guidano il cancro in uno studio condotto da ricercatori della Weill Cornell Medicine.

Nello studio, pubblicato il 26 settembre su Nature Communications, i ricercatori hanno progettato un software noto come CSVDriver per mappare e analizzare le posizioni di grandi mutazioni, note come varianti strutturali (SV), nei set di dati del DNA tumorale. Hanno poi applicato lo strumento a un set di dati di 2.382 genomi di 32 diversi tipi di cancro e hanno analizzato separatamente i genomi del cancro di diversi sistemi di organi. I risultati hanno confermato il probabile ruolo di 47 geni che causano il cancro, hanno collegato provvisoriamente molti di essi a tumori specifici per la prima volta e hanno indicato altri 26 geni come probabili fattori che causano il cancro, anche se non erano mai stati collegati al cancro prima.

“I nostri risultati mostrano che CSVDriver potrebbe essere di grande beneficio per la comunità di ricerca sul cancro fornendo nuove informazioni sull’evoluzione del cancro e potenziali nuovi bersagli”, ha affermato l’autore principale dello studio, il dottor Ekta Khurana, professore associato di fisiologia e biofisica e co-direttore del Cancer Genetics and Epigenetics Program presso il Meyer Cancer Center presso Weill Cornell Medicine.

Il primo autore dello studio è stato il dottor Alexander Martinez-Fundichely, docente di fisiologia e biofisica presso la Weill Cornell Medicine e membro del Laboratorio Khurana.

I tumori in genere insorgono e progrediscono verso una maggiore malignità quando si verificano mutazioni del DNA in una singola cellula, rimuovendo o annullando di fatto i normali freni alla divisione cellulare. Negli ultimi decenni i biologi oncologici hanno catalogato centinaia di queste mutazioni che causano il cancro e molte sono ora oggetto di trattamenti farmacologici. Ma la scoperta delle mutazioni che causano il cancro è lungi dall’essere completa.

La stragrande maggioranza delle mutazioni nelle cellule tumorali non sono mutazioni driver. Si tratta delle cosiddette mutazioni passeggeri o di fondo che non promuovono la crescita o la sopravvivenza del tumore. Queste mutazioni dei passeggeri sono diffuse in tutto il genoma e può essere difficile distinguere le mutazioni dei conducenti in mezzo a tutto questo “rumore di fondo”. I ricercatori hanno compiuto progressi significativi nel selezionare conducenti e passeggeri nella classe più semplice di mutazioni del DNA, le mutazioni puntiformi, note anche come varianti a singolo nucleotide. Ma hanno fatto meno progressi sulle SV, che sono mutazioni più grandi e complesse, comprese delezioni e copie extra di segmenti talvolta lunghi di DNA.

Nel nuovo studio, i ricercatori hanno sviluppato CSVDriver per analizzare set di dati di SV nei genomi del cancro per scoprire probabili fattori scatenanti del cancro.

L’idea generale era quella di modellare la distribuzione delle mutazioni di fondo che ci aspetteremmo per un dato tipo di cancro e quindi identificare, come possibili siti driver, le regioni in cui le mutazioni si verificano più frequentemente del previsto in un’ampia percentuale di pazienti.

Dr. Alexander Martinez-Fundichely, Docente di Fisiologia e Biofisica, Weill Cornell Medicine

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CSVDriver rappresenta un progresso rispetto agli sforzi precedenti in quest'area perché modella lo sfondo SV atteso in modo da tenere conto di fattori specifici del tessuto che possono influenzare questo sfondo, come: B. il ripiegamento tridimensionale del DNA.

Nel complesso, l’analisi ha identificato come presunti driver del cancro all’interno dell’ampio set di dati SV 53 geni codificanti proteine, tre segmenti di DNA che codificano RNA regolatori e 24 siti noti come “potenziatori” perché attraggono proteine ​​​​fattori di trascrizione che aumentano l’attività di altri geni. Molti di questi sospettati erano già noti come portatori di cancro da indagini precedenti, quindi i risultati hanno convalidato l’algoritmo a questo riguardo.

Tuttavia, CSVDriver ha anche dimostrato il suo valore come strumento di scoperta rivelando alcuni geni noti correlati al cancro come probabili fattori che causano tumori a cui non erano stati precedentemente collegati, come il gene DMD nel cancro esofageo e NF1 nel cancro ovarico. Inoltre, i risultati hanno evidenziato anche 26 geni non precedentemente collegati al cancro come probabili fattori scatenanti del cancro.

"Questi sono risultati che possono essere seguiti da ulteriori studi di laboratorio e su modelli animali per studiare gli effetti delle mutazioni in questi geni e che a loro volta potrebbero portare allo sviluppo di nuovi trattamenti antitumorali mirati a queste mutazioni", ha affermato il dottor Khurana, che è anche ricercatore della WorldQuant Foundation presso Weill Cornell Medicine.

La maggior parte dei genomi analizzati nello studio provenivano da tumori primari, ma i dottori Khurana, Martinez-Fundichely e i loro colleghi ora pianificano di utilizzare CSVDriver per scoprire i fattori che determinano il cancro avanzato e metastatico, che porta la prognosi peggiore e ha pochi trattamenti efficaci.

Fonte:

Medicina Weill-Cornell

Riferimento:

Martinez-Fundichely, A., et al. (2022) Modellazione della prossimità dei punti di interruzione specifici del tessuto delle variazioni strutturali di interi genomi per identificare i fattori che determinano il cancro. Comunicazione della natura. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

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