Uzlabots programmatūras rīks atklāj jaunus vēzi izraisošus gēnus

Uzlabots programmatūras rīks atklāj jaunus vēzi izraisošus gēnus

Uzlabots programmatūras rīks DNS sekvenču analīzei no audzēju paraugiem ir atklājis jaunus vēzi izraisošus gēnus pētījumā, ko vadīja Weill Cornell Medicine pētnieki.

Pētījumā, kas publicēts 26. septembrī Nature Communications, pētnieki izstrādāja programmatūru, kas pazīstama kā CSVDriver, lai kartētu un analizētu lielu mutāciju, kas pazīstamas kā strukturālie varianti (SV), atrašanās vietas audzēja DNS datu kopās. Pēc tam viņi izmantoja rīku datu kopai, kurā bija 2382 genomi no 32 dažādiem vēža veidiem, un atsevišķi analizēja vēža genomus no dažādām orgānu sistēmām. Rezultāti apstiprināja 47 gēnu iespējamo vēža izraisošo lomu, dažus no tiem pirmo reizi provizoriski saistīja ar konkrētiem vēža veidiem un norādīja uz 26 citiem gēniem kā iespējamiem vēža izraisītājiem, lai gan tie nekad iepriekš nebija saistīti ar vēzi.

"Mūsu rezultāti liecina, ka CSVDriver varētu būt liels ieguvums vēža pētnieku kopienai, sniedzot jaunu ieskatu vēža evolūcijā, kā arī potenciālos jaunus mērķus," sacīja pētījuma vadošā autore Dr. Ekta Khurana, fizioloģijas un biofizikas asociētais profesors un Vēža ģenētikas un epiģenētikas programmas līdzdirektors Meijera vēža medicīnas centrā Weill Cornell.

Pirmais pētījuma autors bija Dr. Aleksandrs Martiness-Fundičels, Weill Cornell Medicine fizioloģijas un biofizikas pasniedzējs un Khurana laboratorijas loceklis.

Vēzis parasti rodas un progresē uz lielāku ļaundabīgu audzēju, kad DNS mutācijas notiek vienā šūnā, efektīvi noņemot vai ignorējot parastās šūnu dalīšanās bremzes. Vēža biologi pēdējo desmitgažu laikā ir iekļāvuši simtiem šo vēzi izraisošo mutāciju, un daudzas tagad ir narkotiku ārstēšanas mērķis. Bet vēzi izraisošo mutāciju atklāšana nebūt nav pabeigta.

Lielākā daļa vēža šūnu mutāciju nav virzītāja mutācijas. Tās ir tā sauktās pasažieru vai fona mutācijas, kas neveicina audzēja augšanu vai izdzīvošanu. Šīs pasažieru mutācijas ir izplatītas visā genomā, un var būt grūti atšķirt vadītāja mutācijas visa šī "fona trokšņa" vidū. Pētnieki ir guvuši ievērojamu progresu, kārtojot vadītājus un pasažierus visvienkāršākajā DNS mutāciju klasē, punktu mutācijās, kas pazīstamas arī kā viena nukleotīda varianti. Taču viņi ir panākuši mazāku progresu attiecībā uz SV, kas ir lielākas, sarežģītākas mutācijas, tostarp dažkārt garu DNS segmentu dzēšana un papildu kopijas.

Jaunajā pētījumā pētnieki izstrādāja CSVDriver, lai analizētu SV datu kopas vēža genomos, lai atklātu iespējamos vēža izraisītājus.

Vispārējā ideja bija modelēt fona mutāciju sadalījumu, ko mēs sagaidām konkrētam vēža veidam, un pēc tam kā iespējamās virzītāja vietas identificēt reģionus, kuros mutācijas notiek biežāk, nekā paredzēts lielai daļai pacientu.

Dr. Aleksandrs Martiness-Fundičels, fizioloģijas un biofizikas pasniedzējs, Weill Cornell Medicine

Ģenētika un genomika e-grāmata

Pagājušā gada populārāko interviju, rakstu un ziņu apkopojums. Lejupielādējiet kopiju šodien

CSVDriver ir sasniegums salīdzinājumā ar iepriekšējiem centieniem šajā jomā, jo tas modelē paredzamo SV fonu tādā veidā, kas ņem vērā audu specifiskos faktorus, kas var ietekmēt šo fonu, piemēram: B. DNS trīsdimensiju locīšana.

Kopumā analīzē tika identificēti kā iespējamie vēža izraisītāji lielajā SV datu kopā 53 proteīnu kodējošie gēni, trīs DNS segmenti, kas kodē regulējošās RNS, un 24 vietas, kas pazīstamas kā “pastiprinātāji”, jo tie piesaista transkripcijas faktoru proteīnus, kas palielina citu gēnu aktivitāti. Daudzi no šiem aizdomās turamajiem jau bija zināmi kā vēža izraisītāji no iepriekšējām izmeklēšanām, tāpēc rezultāti apstiprināja algoritmu šajā ziņā.

Tomēr CSVDriver arī parādīja savu vērtību kā atklāšanas rīks, atklājot dažus zināmus ar vēzi saistītus gēnus kā iespējamos vēža izraisītājus, ar kuriem tie iepriekš nebija saistīti, piemēram, gēns DMD barības vada vēža gadījumā un NF1 olnīcu vēža gadījumā. Turklāt rezultāti arī norādīja uz 26 gēniem, kas iepriekš nebija saistīti ar vēzi, kā iespējamiem vēža izraisītājiem.

"Šie ir atklājumi, kurus var papildināt ar turpmākiem mitrās laboratorijas un dzīvnieku modeļu pētījumiem, lai izpētītu šo gēnu mutāciju ietekmi, un kas savukārt varētu novest pie jaunu vēža ārstēšanas metožu izstrādes, kas vērstas uz šīm mutācijām," sacīja Dr Khurana, kurš ir arī WorldQuant fonda pētnieks Weill Cornell Medicine.

Lielākā daļa pētījumā analizēto genomu ir iegūti no primārajiem vēža veidiem, taču Dr. Khurana un Martinez-Fundihely un viņu kolēģi tagad plāno izmantot CSVDriver, lai atklātu progresējoša metastātiska vēža izraisītājus, kam ir vissliktākās prognozes un kam ir maz efektīvas ārstēšanas.

Avots:

Veila-Kornela zāles

Atsauce:

Martinez-Fundičelija, A. u.c. (2022) Audiem raksturīgo pārtraukuma punktu tuvuma strukturālajām variācijām no veseliem genomiem modelēšana, lai identificētu vēža izraisītājus. Dabas komunikācija. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

.