Geavanceerde softwaretool onthult nieuwe kankeraandrijvende genen

Geavanceerde softwaretool onthult nieuwe kankeraandrijvende genen

Een geavanceerd softwarehulpmiddel voor het analyseren van DNA-sequenties uit tumormonsters heeft waarschijnlijk nieuwe kankeraandrijvende genen ontdekt in een onderzoek onder leiding van onderzoekers van Weill Cornell Medicine.

In de studie, die op 26 september in Nature Communications werd gepubliceerd, ontwierpen onderzoekers software bekend als CSVDriver om de locaties van grote mutaties, bekend als structurele varianten (SV's), in tumor-DNA-datasets in kaart te brengen en te analyseren. Vervolgens pasten ze de tool toe op een dataset van 2.382 genomen van 32 verschillende soorten kanker en analyseerden ze de kankergenomen van verschillende orgaansystemen afzonderlijk. De resultaten bevestigden de waarschijnlijke kankerveroorzakende rol van 47 genen, koppelden een aantal daarvan voor het eerst aan specifieke kankersoorten en wezen op 26 andere genen als waarschijnlijke kankerveroorzakers, ook al waren ze nog nooit eerder aan kanker gekoppeld.

“Onze resultaten laten zien dat CSVDriver van groot nut zou kunnen zijn voor de kankeronderzoeksgemeenschap door nieuwe inzichten te bieden in de evolutie van kanker, evenals potentiële nieuwe doelen”, zegt hoofdauteur van het onderzoek Dr. Ekta Khurana, universitair hoofddocent fysiologie en biofysica en mededirecteur van het Cancer Genetics and Epigenetics Program van het Meyer Cancer Center van Weill Cornell Medicine.

De eerste auteur van de studie was Dr. Alexander Martinez-Fundichely, docent fysiologie en biofysica bij Weill Cornell Medicine en lid van het Khurana Laboratory.

Kankers ontstaan ​​doorgaans en evolueren naar een grotere kwaadaardigheid wanneer DNA-mutaties in een enkele cel optreden, waardoor de gebruikelijke remmen op de celdeling effectief worden opgeheven of opgeheven. Kankerbiologen hebben de afgelopen decennia honderden van deze kankerverwekkende mutaties in kaart gebracht, en velen zijn nu het doelwit van medicamenteuze behandelingen. Maar de ontdekking van kankerverwekkende mutaties is nog lang niet voltooid.

De overgrote meerderheid van de mutaties in kankercellen zijn geen driver-mutaties. Het zijn zogenaamde passagiers- of achtergrondmutaties die de tumorgroei of overleving niet bevorderen. Deze passagiersmutaties zijn verspreid over het hele genoom, en het kan moeilijk zijn om mutaties van de bestuurder te onderscheiden te midden van al dit ‘achtergrondgeluid’. Onderzoekers hebben aanzienlijke vooruitgang geboekt bij het uitzoeken van bestuurders en passagiers in de eenvoudigste klasse van DNA-mutaties, puntmutaties, ook wel bekend als varianten met één nucleotide. Maar ze hebben minder vooruitgang geboekt op het gebied van SV's, dit zijn grotere, complexere mutaties, inclusief deleties en extra kopieën van soms lange DNA-segmenten.

In de nieuwe studie ontwikkelden onderzoekers CSVDriver om datasets van SV's in kankergenomen te analyseren om waarschijnlijke kankeroorzaken te ontdekken.

Het algemene idee was om de verdeling van achtergrondmutaties die we zouden verwachten voor een bepaald kankertype te modelleren en vervolgens, als mogelijke aanjagers, regio's te identificeren waar mutaties vaker voorkomen dan verwacht bij een groot deel van de patiënten.

Dr. Alexander Martinez-Fundichely, docent Fysiologie en Biofysica, Weill Cornell Medicine

Genetica en genomica eBook

Compilatie van de beste interviews, artikelen en nieuws van het afgelopen jaar. Download vandaag nog een exemplaar

CSVDriver vertegenwoordigt een vooruitgang ten opzichte van eerdere inspanningen op dit gebied, omdat het de verwachte SV-achtergrond modelleert op een manier die rekening houdt met weefselspecifieke factoren die deze achtergrond kunnen beïnvloeden, zoals: B. de driedimensionale vouwing van DNA.

Over het geheel genomen identificeerde de analyse als mogelijke oorzaken van kanker binnen de grote SV-dataset 53 eiwitcoderende genen, drie DNA-segmenten die coderen voor regulerende RNA's, en 24 plaatsen die bekend staan ​​als 'versterkers' omdat ze transcriptiefactoreiwitten aantrekken die de activiteit van andere genen verhogen. Van veel van deze verdachten was uit eerdere onderzoeken al bekend dat ze kanker veroorzaken, dus de resultaten valideerden het algoritme in dit opzicht.

CSVDriver demonstreerde echter ook zijn waarde als ontdekkingsinstrument door enkele bekende kankergerelateerde genen te onthullen als waarschijnlijke aanjagers van kanker waarmee ze niet eerder in verband waren gebracht, zoals het gen DMD bij slokdarmkanker en NF1 bij eierstokkanker. Bovendien benadrukten de resultaten ook 26 genen die niet eerder aan kanker waren gekoppeld als waarschijnlijke oorzaken van kanker.

"Dit zijn bevindingen die kunnen worden gevolgd door verdere wet-lab- en diermodelstudies om de effecten van mutaties in deze genen te onderzoeken, en die op hun beurt zouden kunnen leiden tot de ontwikkeling van nieuwe kankerbehandelingen die zich op deze mutaties richten", zegt Dr. Khurana, die ook een WorldQuant Foundation Research Fellow is bij Weill Cornell Medicine.

De meeste genomen die in het onderzoek zijn geanalyseerd, waren afkomstig van primaire vormen van kanker, maar Dr. Khurana en Martinez-Fundichely en hun collega's zijn nu van plan CSVDriver te gebruiken om de oorzaken van gevorderde, uitgezaaide kanker te ontdekken, die de slechtste prognoses met zich meebrengt en weinig effectieve behandelingen kent.

Bron:

Weill-Cornell-medicijn

Referentie:

Martinez-Fundichely, A., et al. (2022) Modelleren van weefselspecifieke breekpuntnabijheid van structurele variaties van hele genomen om kankerveroorzakende factoren te identificeren. Communicatie over de natuur. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

.