Avansert programvareverktøy avdekker nye kreftdrivende gener

Avansert programvareverktøy avdekker nye kreftdrivende gener

Et avansert programvareverktøy for å analysere DNA-sekvenser fra tumorprøver har oppdaget sannsynlige nye kreftdrivende gener i en studie ledet av forskere ved Weill Cornell Medicine.

I studien, publisert 26. september i Nature Communications, utviklet forskere programvare kjent som CSVDriver for å kartlegge og analysere plasseringen av store mutasjoner, kjent som strukturelle varianter (SVs), i tumor-DNA-datasett. De brukte deretter verktøyet på et datasett med 2382 genomer fra 32 forskjellige krefttyper og analyserte kreftgenomene fra forskjellige organsystemer separat. Resultatene bekreftet de sannsynlige kreftdrivende rollene til 47 gener, foreløpig knyttet flere av dem til spesifikke kreftformer for første gang, og pekte på 26 andre gener som sannsynlige kreftdrivere, selv om de aldri hadde vært knyttet til kreft før.

"Våre resultater viser at CSVDriver kan være til stor fordel for kreftforskningsmiljøet ved å gi ny innsikt i kreftutviklingen så vel som potensielle nye mål," sa studiens hovedforfatter Dr. Ekta Khurana, førsteamanuensis i fysiologi og biofysikk og meddirektør for Cancer Genetics and Epigenetics Program ved Meyer Cancer Center ved Weill Cornell Medicine.

Den første forfatteren av studien var Dr. Alexander Martinez-Fundichely, foreleser i fysiologi og biofysikk ved Weill Cornell Medicine og medlem av Khurana Laboratory.

Kreft oppstår vanligvis og utvikler seg til større malignitet når DNA-mutasjoner oppstår i en enkelt celle, og effektivt fjerner eller overstyrer de vanlige bremsene på celledeling. Kreftbiologer har katalogisert hundrevis av disse kreftfremkallende mutasjonene de siste tiårene, og mange er nå målet for medikamentell behandling. Men oppdagelsen av kreftfremkallende mutasjoner er langt fra fullført.

De aller fleste mutasjoner i kreftceller er ikke drivermutasjoner. De er såkalte passasjer- eller bakgrunnsmutasjoner som ikke fremmer tumorvekst eller overlevelse. Disse passasjermutasjonene er spredt over hele genomet, og det kan være vanskelig å skille sjåførmutasjoner blant all denne «bakgrunnsstøyen». Forskere har gjort betydelige fremskritt med å sortere ut sjåfører og passasjerer i den enkleste klassen av DNA-mutasjoner, punktmutasjoner, også kjent som enkeltnukleotidvarianter. Men de har gjort mindre fremgang på SV-er, som er større, mer komplekse mutasjoner, inkludert slettinger og ekstra kopier av noen ganger lange DNA-segmenter.

I den nye studien utviklet forskere CSVDriver for å analysere datasett av SV-er i kreftgenomer for å avdekke sannsynlige kreftdrivere.

Den generelle ideen var å modellere fordelingen av bakgrunnsmutasjoner som vi ville forvente for en gitt krefttype og deretter identifisere, som mulige driversteder, regioner der mutasjoner forekommer hyppigere enn forventet hos en stor andel av pasientene.

Dr. Alexander Martinez-Fundichely, foreleser i fysiologi og biofysikk, Weill Cornell Medicine

Genetikk og genomikk e-bok

Sammenstilling av de beste intervjuene, artikler og nyheter fra det siste året. Last ned en kopi i dag

CSVDriver representerer et fremskritt i forhold til tidligere innsats på dette området fordi den modellerer den forventede SV-bakgrunnen på en måte som tar hensyn til vevsspesifikke faktorer som kan påvirke denne bakgrunnen, slik som: B. den tredimensjonale foldingen av DNA.

Samlet sett identifiserte analysen som antatte kreftdrivere innenfor det store SV-datasettet 53 proteinkodende gener, tre DNA-segmenter som koder for regulatoriske RNA-er og 24 steder kjent som "enhancers" fordi de tiltrekker seg transkripsjonsfaktorproteiner som øker aktiviteten til andre gener. Mange av disse mistenkte var allerede kjent for å være kreftdrivere fra tidligere undersøkelser, så resultatene validerte algoritmen i denne forbindelse.

Imidlertid demonstrerte CSVDriver også sin verdi som et oppdagelsesverktøy ved å avsløre noen kjente kreftrelaterte gener som sannsynlige drivere for kreft som de ikke tidligere hadde vært knyttet til, slik som genet DMD i spiserørskreft og NF1 i eggstokkreft. I tillegg fremhevet resultatene også 26 gener som ikke tidligere var knyttet til kreft som sannsynlige kreftdrivere.

– Dette er funn som kan følges opp med ytterligere våtlab- og dyremodellstudier for å undersøke effekten av mutasjoner i disse genene, og som igjen kan føre til utvikling av nye kreftbehandlinger som retter seg mot disse mutasjonene, sier Dr. Khurana, som også er WorldQuant Foundation Research Fellow ved Weill Cornell Medicine.

De fleste genomene som ble analysert i studien kom fra primære kreftformer, men Dr. Khurana og Martinez-Fundichely og deres kolleger planlegger nå å bruke CSVDriver for å avdekke drivere for avansert, metastatisk kreft, som har de dårligste prognosene og har få effektive behandlinger.

Kilde:

Weill-Cornell medisin

Referanse:

Martinez-Fundichely, A., et al. (2022) Modellering av vevsspesifikk bruddpunktsnærhet av strukturelle variasjoner fra hele genomer for å identifisere kreftdrivere. Naturkommunikasjon. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

.