Zaawansowane narzędzie programowe odkrywa nowe geny wywołujące raka

Zaawansowane narzędzie programowe odkrywa nowe geny wywołujące raka

W badaniu prowadzonym przez naukowców z Weill Cornell Medicine zaawansowane narzędzie programowe do analizy sekwencji DNA z próbek nowotworów odkryło prawdopodobnie nowe geny wywołujące raka.

W badaniu opublikowanym 26 września w Nature Communications badacze zaprojektowali oprogramowanie znane jako CSVDriver do mapowania i analizowania lokalizacji dużych mutacji, znanych jako warianty strukturalne (SV), w zbiorach danych DNA nowotworów. Następnie zastosowali to narzędzie do zbioru danych obejmującego 2382 genomy 32 różnych typów nowotworów i osobno przeanalizowali genomy nowotworów z różnych układów narządów. Wyniki potwierdziły prawdopodobną rolę 47 genów w nowotworach, wstępnie powiązały kilka z nich z konkretnymi nowotworami po raz pierwszy i wskazały 26 innych genów jako prawdopodobne czynniki nowotworowe, mimo że nigdy wcześniej nie wiązano ich z nowotworem.

„Nasze wyniki pokazują, że CSVDriver może przynieść ogromne korzyści społeczności zajmującej się badaniami nad nowotworami, zapewniając nowy wgląd w ewolucję nowotworu, a także potencjalne nowe cele” – powiedziała główna autorka badania, dr Ekta Khurana, profesor nadzwyczajny fizjologii i biofizyki oraz współdyrektor programu genetyki i epigenetyki nowotworów w Meyer Cancer Center w Weill Cornell Medicine.

Pierwszym autorem badania był dr Alexander Martinez-Fundichely, wykładowca fizjologii i biofizyki w Weill Cornell Medicine oraz członek Khurana Laboratory.

Nowotwory zazwyczaj powstają i postępują do bardziej złośliwego, gdy w pojedynczej komórce pojawiają się mutacje DNA, skutecznie usuwając lub omijając zwykłe hamulce podziału komórki. W ciągu ostatnich kilku dziesięcioleci biolodzy zajmujący się nowotworami skatalogowali setki tych mutacji powodujących raka, a wiele z nich jest obecnie celem leczenia farmakologicznego. Jednak odkrycie mutacji powodujących raka nie jest jeszcze zakończone.

Zdecydowana większość mutacji w komórkach nowotworowych nie jest mutacjami kierującymi. Są to tak zwane mutacje pasażera lub tła, które nie promują wzrostu ani przeżycia nowotworu. Te mutacje pasażerów są rozproszone po całym genomie i wśród całego tego „szumu tła” rozróżnienie mutacji kierowcy może być trudne. Naukowcy poczynili znaczne postępy w segregowaniu kierowców i pasażerów na najprostszą klasę mutacji DNA, mutacje punktowe, znane również jako warianty jednonukleotydowe. Mniejsze postępy poczynili jednak w przypadku SV, czyli większych i bardziej złożonych mutacji, obejmujących delecje i dodatkowe kopie czasami długich odcinków DNA.

W ramach nowego badania naukowcy opracowali CSVDriver do analizy zbiorów danych SV w genomach nowotworów w celu odkrycia prawdopodobnych czynników powodujących raka.

Ogólny pomysł polegał na modelowaniu rozkładu mutacji tła, jakiego można by się spodziewać dla danego typu nowotworu, a następnie zidentyfikowaniu, jako możliwych miejsc czynników wpływających, regionów, w których mutacje występują częściej niż oczekiwano u dużej części pacjentów.

Dr Alexander Martinez-Fundichely, wykładowca fizjologii i biofizyki, Weill Cornell Medicine

E-book Genetyka i genomika

Zestawienie najważniejszych wywiadów, artykułów i aktualności z ostatniego roku. Pobierz kopię już dziś

CSVDriver stanowi postęp w stosunku do poprzednich wysiłków w tej dziedzinie, ponieważ modeluje oczekiwane tło SV w sposób uwzględniający czynniki specyficzne dla tkanki, które mogą wpływać na to tło, takie jak: B. trójwymiarowe fałdowanie DNA.

Ogólnie rzecz biorąc, w analizie zidentyfikowano jako domniemane czynniki nowotworowe w dużym zestawie danych SV 53 geny kodujące białka, trzy segmenty DNA kodujące regulatorowe RNA i 24 miejsca zwane „wzmacniaczami”, ponieważ przyciągają białka czynników transkrypcyjnych, które zwiększają aktywność innych genów. Z poprzednich badań wynikało już, że wielu z tych podejrzanych jest przyczyną raka, więc wyniki potwierdziły algorytm pod tym względem.

Jednakże CSVDriver wykazał także swoją wartość jako narzędzia odkrywczego, ujawniając niektóre znane geny związane z nowotworami jako prawdopodobne czynniki wywołujące nowotwory, z którymi nie były wcześniej powiązane, np. gen DMD w przypadku raka przełyku i NF1 w przypadku raka jajnika. Ponadto wyniki wskazały również, że prawdopodobne czynniki wywołujące raka to 26 genów, które nie były wcześniej powiązane z rakiem.

„Są to odkrycia, które można powiązać z dalszymi badaniami laboratoryjnymi na mokro i na modelach zwierzęcych w celu zbadania wpływu mutacji w tych genach, co z kolei może doprowadzić do opracowania nowych terapii przeciwnowotworowych ukierunkowanych na te mutacje” – powiedziała dr Khurana, która jest także pracownikiem naukowym Fundacji WorldQuant w Weill Cornell Medicine.

Większość genomów analizowanych w badaniu pochodziła z nowotworów pierwotnych, ale dr Khurana, Martinez-Fundichely i ich współpracownicy planują teraz wykorzystać CSVDriver do odkrycia czynników powodujących zaawansowany nowotwór z przerzutami, który niesie najgorsze rokowania i ma niewiele skutecznych metod leczenia.

Źródło:

Medycyna Weilla-Cornella

Odniesienie:

Martinez-Fundichely, A. i in. (2022) Modelowanie bliskości tkankowo-specyficznych punktów przerwania zmian strukturalnych całych genomów w celu identyfikacji czynników powodujących raka. Komunikacja przyrodnicza. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

.