Ferramenta de software avançada descobre novos genes causadores de câncer

Ferramenta de software avançada descobre novos genes causadores de câncer

Uma ferramenta de software avançada para analisar sequências de DNA de amostras de tumores descobriu prováveis ​​novos genes causadores de câncer em um estudo liderado por pesquisadores da Weill Cornell Medicine.

No estudo, publicado em 26 de setembro na Nature Communications, os pesquisadores desenvolveram um software conhecido como CSVDriver para mapear e analisar a localização de grandes mutações, conhecidas como variantes estruturais (SVs), em conjuntos de dados de DNA tumoral. Eles então aplicaram a ferramenta a um conjunto de dados de 2.382 genomas de 32 tipos diferentes de câncer e analisaram os genomas do câncer de diferentes sistemas orgânicos separadamente. Os resultados confirmaram os prováveis ​​papéis de 47 genes na condução do cancro, ligando provisoriamente vários deles a cancros específicos pela primeira vez, e apontaram 26 outros genes como prováveis ​​condutores do cancro, apesar de nunca terem sido ligados ao cancro antes.

“Nossos resultados mostram que o CSVDriver pode ser de grande benefício para a comunidade de pesquisa do câncer, fornecendo novos insights sobre a evolução do câncer, bem como possíveis novos alvos”, disse o principal autor do estudo, Dr. Ekta Khurana, professor associado de fisiologia e biofísica e codiretor do Programa de Genética e Epigenética do Câncer no Meyer Cancer Center da Weill Cornell Medicine.

O primeiro autor do estudo foi o Dr. Alexander Martinez-Fundichely, professor de fisiologia e biofísica na Weill Cornell Medicine e membro do Laboratório Khurana.

Os cancros normalmente surgem e progridem para maior malignidade quando ocorrem mutações no ADN numa única célula, removendo ou anulando eficazmente os travões habituais na divisão celular. Os biólogos do cancro catalogaram centenas destas mutações causadoras de cancro ao longo das últimas décadas, e muitas são agora alvo de tratamentos medicamentosos. Mas a descoberta de mutações causadoras de cancro está longe de estar completa.

A grande maioria das mutações nas células cancerígenas não são mutações condutoras. São as chamadas mutações passageiras ou de fundo que não promovem o crescimento ou a sobrevivência do tumor. Essas mutações passageiras estão espalhadas por todo o genoma e pode ser difícil distinguir as mutações condutoras em meio a todo esse “ruído de fundo”. Os pesquisadores fizeram progressos significativos na classificação de motoristas e passageiros na classe mais simples de mutações no DNA, as mutações pontuais, também conhecidas como variantes de nucleotídeo único. Mas fizeram menos progressos nas SVs, que são mutações maiores e mais complexas, incluindo eliminações e cópias extra de segmentos por vezes longos de ADN.

No novo estudo, os investigadores desenvolveram o CSVDriver para analisar conjuntos de dados de SVs em genomas de cancro para descobrir prováveis ​​factores de cancro.

A ideia geral era modelar a distribuição de mutações de fundo que esperaríamos para um determinado tipo de cancro e depois identificar, como possíveis locais condutores, regiões onde as mutações ocorrem com mais frequência do que o esperado numa grande proporção de pacientes.

Dr. Alexander Martinez-Fundichely, professor de Fisiologia e Biofísica, Weill Cornell Medicine

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O CSVDriver representa um avanço em relação aos esforços anteriores nesta área porque modela o fundo SV esperado de uma forma que leva em consideração fatores específicos do tecido que podem influenciar esse fundo, como: B. o dobramento tridimensional do DNA.

No geral, a análise identificou como supostos condutores de cancro no grande conjunto de dados de SV 53 genes codificadores de proteínas, três segmentos de ADN que codificam ARN reguladores e 24 locais conhecidos como “intensificadores” porque atraem proteínas de factores de transcrição que aumentam a actividade de outros genes. Muitos destes suspeitos já eram conhecidos por serem condutores de cancro em investigações anteriores, pelo que os resultados validaram o algoritmo a este respeito.

No entanto, o CSVDriver também demonstrou o seu valor como ferramenta de descoberta, revelando alguns genes conhecidos relacionados com o cancro como prováveis ​​condutores de cancros com os quais não tinham sido anteriormente associados, como o gene DMD no cancro do esófago e NF1 no cancro do ovário. Além disso, os resultados também destacaram 26 genes não anteriormente ligados ao cancro como prováveis ​​condutores do cancro.

“Essas são descobertas que podem ser acompanhadas por mais estudos de laboratório e modelos animais para investigar os efeitos das mutações nesses genes e que, por sua vez, podem levar ao desenvolvimento de novos tratamentos contra o câncer que tenham como alvo essas mutações”, disse o Dr. Khurana, que também é pesquisador da Fundação WorldQuant na Weill Cornell Medicine.

A maioria dos genomas analisados ​​no estudo veio de cancros primários, mas o Dr. Khurana, Martinez-Fundichely e os seus colegas planeiam agora usar o CSVDriver para descobrir factores de cancro avançado e metastático, que apresenta os piores prognósticos e tem poucos tratamentos eficazes.

Fonte:

Medicina de Weill-Cornell

Referência:

Martinez-Fundichely, A., et al. (2022) Modelagem de proximidade de pontos de ruptura específicos de tecidos de variações estruturais de genomas inteiros para identificar fatores de câncer. Comunicação da natureza. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

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