Instrumentul software avansat descoperă noi gene care conduc la cancer

Instrumentul software avansat descoperă noi gene care conduc la cancer

Un instrument software avansat pentru analiza secvențelor de ADN din probele tumorale a descoperit probabil noi gene care conduc la cancer într-un studiu condus de cercetătorii de la Weill Cornell Medicine.

În studiul, publicat pe 26 septembrie în Nature Communications, cercetătorii au conceput un software cunoscut sub numele de CSVDriver pentru a mapa și a analiza locațiile mutațiilor mari, cunoscute sub numele de variante structurale (SV), în seturile de date ADN tumoral. Apoi au aplicat instrumentul la un set de date de 2.382 de genomi din 32 de tipuri diferite de cancer și au analizat separat genomii cancerului din diferite sisteme de organe. Rezultatele au confirmat rolurile probabile de conducere a cancerului a 47 de gene, au legat tentativ mai multe dintre ele de anumite tipuri de cancer pentru prima dată și au indicat alte 26 de gene ca fiind probabile cauze ale cancerului, chiar dacă nu au mai fost niciodată legate de cancer.

„Rezultatele noastre arată că CSVDriver ar putea fi de mare beneficiu pentru comunitatea de cercetare a cancerului, oferind noi perspective asupra evoluției cancerului, precum și potențiale noi ținte”, a spus autorul principal al studiului, Dr. Ekta Khurana, profesor asociat de fiziologie și biofizică și co-director al Programului de Genetică și Epigenetică a Cancerului la Centrul de Cancer Meyer de la Weill Cornell Medicine.

Primul autor al studiului a fost dr. Alexander Martinez-Fundichely, lector în fiziologie și biofizică la Weill Cornell Medicine și membru al Laboratorului Khurana.

Cancerele apar de obicei și progresează către o mai mare malignitate atunci când apar mutații ADN într-o singură celulă, îndepărtând sau depășind efectiv frânele obișnuite ale diviziunii celulare. Biologii de cancer au catalogat sute de aceste mutații care cauzează cancer în ultimele decenii și multe sunt acum ținta tratamentelor medicamentoase. Dar descoperirea mutațiilor care cauzează cancer este departe de a fi completă.

Marea majoritate a mutațiilor în celulele canceroase nu sunt mutații conducătoare. Sunt așa-numitele mutații de pasager sau de fond care nu promovează creșterea sau supraviețuirea tumorii. Aceste mutații ale pasagerilor sunt răspândite în întregul genom și poate fi dificil să distingem mutațiile șoferului în mijlocul acestui „zgomot de fond”. Cercetătorii au făcut progrese semnificative în sortarea șoferilor și pasagerilor în cea mai simplă clasă de mutații ADN, mutații punctiforme, cunoscute și sub denumirea de variante cu un singur nucleotide. Dar au făcut mai puține progrese în ceea ce privește SV, care sunt mutații mai mari și mai complexe, inclusiv ștergeri și copii suplimentare ale unor segmente lungi de ADN.

În noul studiu, cercetătorii au dezvoltat CSVDriver pentru a analiza seturi de date de SV din genomul cancerului pentru a descoperi factorii probabili ai cancerului.

Ideea generală a fost de a modela distribuția mutațiilor de fond la care ne-am aștepta pentru un anumit tip de cancer și apoi de a identifica, ca posibile locații conducătoare, regiunile în care mutațiile apar mai frecvent decât era de așteptat la o proporție mare de pacienți.

Dr. Alexander Martinez-Fundichely, Lector în Fiziologie și Biofizică, Medicină Weill Cornell

Carte electronică Genetică și Genomică

Compilare a celor mai bune interviuri, articole și știri din ultimul an. Descărcați o copie astăzi

CSVDriver reprezintă un avans față de eforturile anterioare în acest domeniu, deoarece modelează fondul SV așteptat într-un mod care ia în considerare factorii specifici țesutului care pot influența acest fundal, cum ar fi: B. plierea tridimensională a ADN-ului.

În general, analiza a identificat ca potențiali factori de cancer în setul mare de date SV 53 de gene care codifică proteine, trei segmente de ADN care codifică ARN-uri de reglementare și 24 de site-uri cunoscute sub numele de „amplificatori”, deoarece atrag proteinele factorului de transcripție care cresc activitatea altor gene. Mulți dintre acești suspecți erau deja cunoscuți ca fiind șoferi de cancer din investigațiile anterioare, așa că rezultatele au validat algoritmul în acest sens.

Cu toate acestea, CSVDriver și-a demonstrat, de asemenea, valoarea sa ca instrument de descoperire, dezvăluind unele gene cunoscute legate de cancer ca factori probabili ai cancerului cu care acestea nu au fost legate anterior, cum ar fi gena DMD în cancerul esofagian și NF1 în cancerul ovarian. În plus, rezultatele au evidențiat, de asemenea, 26 de gene care nu aveau legătură anterior cu cancerul ca factori probabili ai cancerului.

„Acestea sunt descoperiri care pot fi urmate de studii suplimentare în laborator umed și pe modele animale pentru a investiga efectele mutațiilor în aceste gene și care, la rândul lor, ar putea duce la dezvoltarea de noi tratamente pentru cancer care vizează aceste mutații”, a spus dr. Khurana, care este și membru de cercetare al Fundației WorldQuant la Weill Cornell Medicine.

Majoritatea genomurilor analizate în studiu provin din cancere primare, dar Dr. Khurana și Martinez-Fundichely și colegii lor intenționează acum să folosească CSVDriver pentru a descoperi factorii care provoacă cancerul metastatic avansat, care are cele mai proaste prognoze și are puține tratamente eficiente.

Sursă:

medicina Weill-Cornell

Referinţă:

Martinez-Fundichely, A., et al. (2022) Modelarea proximității punctului de întrerupere specific țesuturilor a variațiilor structurale din genomuri întregi pentru a identifica factorii declanșatori ai cancerului. Comunicarea naturii. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

.