Pokročilý softvérový nástroj odhaľuje nové gény spôsobujúce rakovinu

Pokročilý softvérový nástroj odhaľuje nové gény spôsobujúce rakovinu

Pokročilý softvérový nástroj na analýzu sekvencií DNA zo vzoriek nádorov objavil pravdepodobne nové gény poháňajúce rakovinu v štúdii vedenej výskumníkmi z Weill Cornell Medicine.

V štúdii publikovanej 26. septembra v Nature Communications výskumníci navrhli softvér známy ako CSVDriver na mapovanie a analýzu umiestnení veľkých mutácií, známych ako štrukturálne varianty (SV), v súboroch údajov o nádorovej DNA. Potom použili tento nástroj na súbor údajov 2 382 genómov z 32 rôznych typov rakoviny a analyzovali rakovinové genómy z rôznych orgánových systémov oddelene. Výsledky potvrdili pravdepodobnú úlohu 47 génov spôsobujúcich rakovinu, po prvýkrát predbežne spojili niekoľko z nich so špecifickými druhmi rakoviny a poukázali na 26 ďalších génov ako pravdepodobných príčin rakoviny, aj keď nikdy predtým neboli spojené s rakovinou.

"Naše výsledky ukazujú, že CSVDriver by mohol byť veľkým prínosom pre komunitu zaoberajúcu sa výskumom rakoviny tým, že poskytne nové poznatky o vývoji rakoviny, ako aj o potenciálnych nových cieľoch," povedala vedúca autorka štúdie Dr. Ekta Khurana, docentka fyziológie a biofyziky a spoluriaditeľka programu genetiky a epigenetiky rakoviny v Meyer Cancer Center vo Weill Cornell Medicine.

Prvým autorom štúdie bol Dr. Alexander Martinez-Fundichely, lektor fyziológie a biofyziky na Weill Cornell Medicine a člen Khurana Laboratory.

Rakovina zvyčajne vzniká a postupuje do väčšej malignity, keď sa mutácie DNA vyskytnú v jednej bunke, čím sa účinne odstránia alebo potlačia obvyklé brzdy bunkového delenia. Rakovinoví biológovia za posledných niekoľko desaťročí katalogizovali stovky týchto rakovinotvorných mutácií a mnohé sú teraz cieľom liečby liekmi. Ale objav rakovinotvorných mutácií nie je ani zďaleka úplný.

Prevažná väčšina mutácií v rakovinových bunkách nie sú hnacie mutácie. Sú to takzvané mutácie pasažierov alebo pozadia, ktoré nepodporujú rast nádoru ani prežitie. Tieto mutácie pasažierov sú rozšírené po celom genóme a môže byť ťažké rozlíšiť mutácie vodiča uprostred tohto „hluku na pozadí“. Výskumníci výrazne pokročili pri triedení vodičov a pasažierov v najjednoduchšej triede mutácií DNA, bodových mutáciách, známych aj ako jednonukleotidové varianty. Urobili však menší pokrok v SV, čo sú väčšie a zložitejšie mutácie, vrátane delécií a extra kópií niekedy dlhých segmentov DNA.

V novej štúdii výskumníci vyvinuli CSVDriver na analýzu súborov údajov SV v rakovinových genómoch, aby odhalili pravdepodobné faktory rakoviny.

Všeobecnou myšlienkou bolo modelovať distribúciu mutácií pozadia, ktoré by sme očakávali pre daný typ rakoviny, a potom identifikovať, ako možné miesta vodiča, oblasti, kde sa mutácie vyskytujú častejšie, ako sa očakávalo u veľkej časti pacientov.

Dr. Alexander Martinez-Fundichely, lektor fyziológie a biofyziky, Weill Cornell Medicine

Elektronická kniha Genetika a genomika

Kompilácia top rozhovorov, článkov a noviniek za posledný rok. Stiahnite si kópiu ešte dnes

CSVDriver predstavuje pokrok oproti predchádzajúcim snahám v tejto oblasti, pretože modeluje očakávané pozadie SV spôsobom, ktorý zohľadňuje tkanivovo špecifické faktory, ktoré môžu toto pozadie ovplyvniť, ako napríklad: B. trojrozmerné skladanie DNA.

Celkovo analýza identifikovala ako predpokladané faktory rakoviny v rámci veľkého súboru údajov SV 53 génov kódujúcich proteíny, tri segmenty DNA, ktoré kódujú regulačné RNA, a 24 miest známych ako „zosilňovače“, pretože priťahujú proteíny transkripčných faktorov, ktoré zvyšujú aktivitu iných génov. O mnohých z týchto podozrivých už bolo známe, že sú vodičmi rakoviny z predchádzajúcich vyšetrovaní, takže výsledky v tomto ohľade potvrdili algoritmus.

CSVDriver však preukázal svoju hodnotu aj ako nástroj na objavovanie odhalením niektorých známych génov súvisiacich s rakovinou ako pravdepodobných hybných síl rakoviny, s ktorou predtým neboli spojené, ako napríklad gén DMD pri rakovine pažeráka a NF1 pri rakovine vaječníkov. Okrem toho výsledky tiež zdôraznili 26 génov, ktoré predtým nesúviseli s rakovinou, ako pravdepodobné faktory rakoviny.

"Toto sú zistenia, na ktoré možno nadviazať ďalšie štúdie v mokrom laboratóriu a na zvieracích modeloch, aby sa preskúmali účinky mutácií v týchto génoch, a ktoré by zase mohli viesť k vývoju nových spôsobov liečby rakoviny, ktoré sa zameriavajú na tieto mutácie," povedal Dr. Khurana, ktorý je tiež výskumným pracovníkom WorldQuant Foundation vo Weill Cornell Medicine.

Väčšina genómov analyzovaných v štúdii pochádza z primárnych rakovín, ale Dr. Khurana a Martinez-Fundichely a ich kolegovia teraz plánujú použiť CSVDriver na odhalenie príčin pokročilej, metastatickej rakoviny, ktorá má najhoršie prognózy a má málo účinných liečebných postupov.

Zdroj:

Weill-Cornellova medicína

Referencia:

Martinez-Fundichely, A., a kol. (2022) Modelovanie tkanivovo špecifickej blízkosti štrukturálnych variácií z celých genómov na identifikáciu faktorov rakoviny. Komunikácia prírody. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

.