Napredno programsko orodje odkriva nove gene, ki poganjajo raka

Napredno programsko orodje odkriva nove gene, ki poganjajo raka

Napredno programsko orodje za analizo zaporedij DNK iz vzorcev tumorjev je v študiji, ki so jo vodili raziskovalci Weill Cornell Medicine, odkrilo verjetne nove gene, ki povzročajo raka.

V študiji, objavljeni 26. septembra v Nature Communications, so raziskovalci zasnovali programsko opremo, znano kot CSVDriver, za preslikavo in analizo lokacij velikih mutacij, znanih kot strukturne različice (SV), v zbirkah podatkov DNK tumorja. Nato so orodje uporabili za podatkovni niz 2.382 genomov iz 32 različnih vrst raka in ločeno analizirali genome raka iz različnih organskih sistemov. Rezultati so potrdili verjetne vloge 47 genov pri spodbujanju raka, nekaj izmed njih so prvič pogojno povezali z določenimi vrstami raka in opozorili na 26 drugih genov kot verjetnih povzročiteljev raka, čeprav še nikoli prej niso bili povezani z rakom.

"Naši rezultati kažejo, da bi CSVDriver lahko zelo koristil raziskovalni skupnosti raka z zagotavljanjem novih vpogledov v razvoj raka in morebitnih novih tarč," je povedala glavna avtorica študije dr. Ekta Khurana, izredna profesorica fiziologije in biofizike ter sodirektorka Cancer Genetics and Epigenetics Programme v Meyer Cancer Center pri Weill Cornell Medicine.

Prvi avtor študije je bil dr. Alexander Martinez-Fundichely, predavatelj fiziologije in biofizike na Weill Cornell Medicine in član laboratorija Khurana.

Rak se običajno pojavi in ​​napreduje v večjo malignost, ko pride do mutacij DNK v eni sami celici, kar učinkovito odstrani ali preglasi običajne zavore pri delitvi celic. Biologi raka so v zadnjih nekaj desetletjih katalogizirali na stotine teh mutacij, ki povzročajo raka, in mnoge so zdaj tarča zdravljenja z zdravili. Toda odkritje mutacij, ki povzročajo raka, še zdaleč ni popolno.

Velika večina mutacij v rakavih celicah ni pogonskih mutacij. To so tako imenovane potniške mutacije ali mutacije v ozadju, ki ne spodbujajo rasti ali preživetja tumorja. Te potniške mutacije so razširjene po celotnem genomu in med vsem tem "šumom v ozadju" je lahko težko razlikovati voznikove mutacije. Raziskovalci so znatno napredovali pri razvrščanju voznikov in potnikov v najpreprostejšem razredu mutacij DNK, točkovnih mutacij, znanih tudi kot enonukleotidne različice. Vendar pa so manj napredovali pri SV, ki so večje, bolj zapletene mutacije, vključno z izbrisi in dodatnimi kopijami včasih dolgih segmentov DNK.

V novi študiji so raziskovalci razvili CSVDriver za analizo podatkovnih nizov SV v genomih raka, da bi odkrili verjetne povzročitelje raka.

Splošna zamisel je bila modelirati porazdelitev mutacij v ozadju, ki bi jih pričakovali za dano vrsto raka, in nato identificirati kot možna gonilna mesta regije, kjer se mutacije pojavljajo pogosteje, kot je bilo pričakovano, pri velikem deležu bolnikov.

Dr. Alexander Martinez-Fundichely, predavatelj fiziologije in biofizike, Weill Cornell Medicine

E-knjiga o genetiki in genomiki

Zbirka najboljših intervjujev, člankov in novic zadnjega leta. Prenesite kopijo še danes

CSVDriver predstavlja napredek v primerjavi s prejšnjimi prizadevanji na tem področju, ker modelira pričakovano ozadje SV na način, ki upošteva tkivno specifične dejavnike, ki lahko vplivajo na to ozadje, kot so: B. tridimenzionalno zvijanje DNK.

Na splošno je analiza kot domnevne povzročitelje raka znotraj velikega nabora podatkov SV opredelila 53 genov, ki kodirajo beljakovine, tri segmente DNA, ki kodirajo regulativne RNA, in 24 mest, znanih kot "ojačevalci", ker pritegnejo proteine ​​transkripcijskih faktorjev, ki povečajo aktivnost drugih genov. Za mnoge od teh osumljencev je bilo že znano, da povzročajo raka iz prejšnjih preiskav, zato so rezultati potrdili algoritem v tem pogledu.

Vendar pa je CSVDriver pokazal tudi svojo vrednost kot orodje za odkrivanje z razkritjem nekaterih znanih genov, povezanih z rakom, kot verjetnih povzročiteljev raka, s katerimi prej niso bili povezani, kot je gen DMD pri raku požiralnika in NF1 pri raku jajčnikov. Poleg tega so rezultati izpostavili tudi 26 genov, ki prej niso bili povezani z rakom, kot verjetne povzročitelje raka.

"To so ugotovitve, ki jih je mogoče spremljati z nadaljnjimi študijami mokrih laboratorijev in živalskih modelov, da bi raziskali učinke mutacij v teh genih, kar bi lahko vodilo v razvoj novih zdravljenj raka, ki ciljajo na te mutacije," je dejal dr. Khurana, ki je tudi raziskovalni sodelavec fundacije WorldQuant pri Weill Cornell Medicine.

Večina genomov, analiziranih v študiji, izvira iz primarnih rakov, vendar dr. Khurana in Martinez-Fundichely ter njuni kolegi zdaj nameravajo uporabiti CSVDriver za odkrivanje povzročiteljev napredovalega, metastatskega raka, ki ima najslabše napovedi in ima malo učinkovitih zdravljenj.

Vir:

Weill-Cornellova medicina

Referenca:

Martinez-Fundichely, A., et al. (2022) Modeliranje tkivno specifične bližine prelomne točke strukturnih variacij iz celih genomov za prepoznavanje povzročiteljev raka. Komunikacija v naravi. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.

.