Suche
Mein Konto
Avancerat mjukvaruverktyg avslöjar nya cancerdrivande gener
Ett avancerat mjukvaruverktyg för att analysera DNA-sekvenser från tumörprover har upptäckt sannolikt nya cancerdrivande gener i en studie ledd av forskare vid Weill Cornell Medicine. I studien, som publicerades den 26 september i Nature Communications, designade forskare programvara känd som CSVDriver för att kartlägga och analysera platserna för stora mutationer, kända som strukturella varianter (SVs), i tumör-DNA-datauppsättningar. De tillämpade sedan verktyget på en datauppsättning av 2 382 genom från 32 olika cancertyper och analyserade cancergenom från olika organsystem separat. Resultaten bekräftade den sannolika cancerframkallande rollen för 47 gener, vilket preliminärt kopplade flera av dem ...
Avancerat mjukvaruverktyg avslöjar nya cancerdrivande gener
Ett avancerat mjukvaruverktyg för att analysera DNA-sekvenser från tumörprover har upptäckt sannolikt nya cancerdrivande gener i en studie ledd av forskare vid Weill Cornell Medicine.
I studien, som publicerades den 26 september i Nature Communications, designade forskare programvara känd som CSVDriver för att kartlägga och analysera platserna för stora mutationer, kända som strukturella varianter (SVs), i tumör-DNA-datauppsättningar. De tillämpade sedan verktyget på en datauppsättning av 2 382 genom från 32 olika cancertyper och analyserade cancergenom från olika organsystem separat. Resultaten bekräftade de troliga cancerdrivande rollerna för 47 gener, kopplade preliminärt flera av dem till specifika cancerformer för första gången, och pekade på 26 andra gener som troliga cancerdrivare, även om de aldrig tidigare varit kopplade till cancer.
"Våra resultat visar att CSVDriver kan vara till stor nytta för cancerforskningssamhället genom att ge nya insikter i cancerutvecklingen såväl som potentiella nya mål", säger studiens huvudförfattare Dr. Ekta Khurana, docent i fysiologi och biofysik och meddirektör för Cancer Genetics and Epigenetics Program vid Meyer Cancer Center vid Weill Cornell Medicine.
Den första författaren till studien var Dr Alexander Martinez-Fundichely, lektor i fysiologi och biofysik vid Weill Cornell Medicine och medlem av Khurana Laboratory.
Cancer uppstår vanligtvis och utvecklas till större malignitet när DNA-mutationer inträffar i en enda cell, vilket effektivt tar bort eller åsidosätter de vanliga bromsarna för celldelning. Cancerbiologer har katalogiserat hundratals av dessa cancerframkallande mutationer under de senaste decennierna, och många är nu målet för läkemedelsbehandlingar. Men upptäckten av cancerframkallande mutationer är långt ifrån komplett.
De allra flesta mutationer i cancerceller är inte förarmutationer. De är så kallade passagerar- eller bakgrundsmutationer som inte främjar tumörtillväxt eller överlevnad. Dessa passagerarmutationer är spridda över genomet, och det kan vara svårt att särskilja förarmutationer bland allt detta "bakgrundsljud". Forskare har gjort betydande framsteg med att sortera ut förare och passagerare i den enklaste klassen av DNA-mutationer, punktmutationer, även kända som singelnukleotidvarianter. Men de har gjort mindre framsteg på SVs, som är större, mer komplexa mutationer, inklusive deletioner och extra kopior av ibland långa DNA-segment.
I den nya studien utvecklade forskare CSVDriver för att analysera datauppsättningar av SV: er i cancergenom för att avslöja troliga cancerdrivrutiner.
Den allmänna idén var att modellera fördelningen av bakgrundsmutationer som vi skulle förvänta oss för en given cancertyp och sedan identifiera, som möjliga förarplatser, regioner där mutationer förekommer oftare än förväntat hos en stor del av patienterna.
Dr Alexander Martinez-Fundichely, lektor i fysiologi och biofysik, Weill Cornell Medicine
Genetik och genomik e-bok
Sammanställning av de bästa intervjuerna, artiklarna och nyheterna från det senaste året. Ladda ner en kopia idag
CSVDriver representerar ett framsteg jämfört med tidigare ansträngningar inom detta område eftersom det modellerar den förväntade SV-bakgrunden på ett sätt som tar hänsyn till vävnadsspecifika faktorer som kan påverka denna bakgrund, såsom: B. den tredimensionella veckningen av DNA.
Sammantaget identifierade analysen som förmodade cancerdrivare inom den stora SV-datauppsättningen 53 proteinkodande gener, tre DNA-segment som kodar för regulatoriska RNA och 24 platser kända som "förstärkare" eftersom de attraherar transkriptionsfaktorproteiner som ökar aktiviteten hos andra gener. Många av dessa misstänkta var redan kända för att vara cancerförare från tidigare undersökningar, så resultaten validerade algoritmen i detta avseende.
Men CSVDriver visade också sitt värde som ett upptäcktsverktyg genom att avslöja några kända cancerrelaterade gener som troliga drivkrafter för cancer som de inte tidigare varit kopplade till, såsom genen DMD i matstrupscancer och NF1 vid äggstockscancer. Dessutom framhävde resultaten också 26 gener som inte tidigare var kopplade till cancer som troliga cancerförare.
"Detta är fynd som kan följas upp med ytterligare våtlabb- och djurmodellstudier för att undersöka effekterna av mutationer i dessa gener, och som i sin tur kan leda till utvecklingen av nya cancerbehandlingar som riktar sig mot dessa mutationer", säger Dr Khurana, som också är WorldQuant Foundation Research Fellow vid Weill Cornell Medicine.
De flesta genomen som analyserades i studien kom från primära cancerformer, men Dr. Khurana och Martinez-Fundichely och deras kollegor planerar nu att använda CSVDriver för att upptäcka drivkrafter till avancerad, metastaserande cancer, som har de sämsta prognoserna och har få effektiva behandlingar.
Källa:
Hänvisning:
Martinez-Fundichely, A., et al. (2022) Modellering av vävnadsspecifik brytpunktsnärhet av strukturella variationer från hela genom för att identifiera cancerdrivare. Naturkommunikation. doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2.
.