先进的软件工具发现了新的癌症驱动基因

先进的软件工具发现了新的癌症驱动基因

威尔康奈尔医学院研究人员领导的一项研究中，一种用于分析肿瘤样本 DNA 序列的先进软件工具发现了可能的新癌症驱动基因。

在 9 月 26 日发表在《自然通讯》杂志上的这项研究中，研究人员设计了名为 CSVDriver 的软件来绘制和分析肿瘤 DNA 数据集中大突变（称为结构变异 (SV)）的位置。 然后，他们将该工具应用于来自 32 种不同癌症类型的 2,382 个基因组的数据集，并分别分析了来自不同器官系统的癌症基因组。 结果证实了 47 个基因可能的癌症驱动作用，首次初步将其中几个基因与特定癌症联系起来，并指出其他 26 个基因可能是癌症驱动因素，尽管它们以前从未与癌症联系起来。

研究主要作者、威尔康奈尔医学院迈耶癌症中心生理学和生物物理学副教授、癌症遗传学和表观遗传学项目联席主任 Ekta Khurana 博士说：“我们的研究结果表明，CSVDriver 可以为癌症研究界带来巨大好处，因为它可以提供有关癌症进化的新见解以及潜在的新靶点。”

该研究的第一作者是威尔康奈尔医学院生理学和生物物理学讲师、库拉纳实验室成员亚历山大·马丁内斯-丰迪切利博士。

当单个细胞中发生 DNA 突变时，癌症通常会出现并发展为更严重的恶性肿瘤，从而有效地消除或克服细胞分裂的常见障碍。 在过去的几十年里，癌症生物学家已经对数百种致癌突变进行了分类，其中许多突变现在已成为药物治疗的目标。 但致癌突变的发现还远未完成。

癌细胞中的绝大多数突变都不是驱动突变。 它们是所谓的过客突变或背景突变，不会促进肿瘤生长或存活。 这些乘客突变遍布整个基因组，在所有这些“背景噪音”中很难区分驱动突变。 研究人员在区分驾驶员和乘客最简单的 DNA 突变（点突变，也称为单核苷酸变异）方面取得了重大进展。 但他们在 SV 方面取得的进展较少，SV 是更大、更复杂的突变，包括有时长 DNA 片段的缺失和额外拷贝。

在这项新研究中，研究人员开发了 CSVDriver 来分析癌症基因组中的 SV 数据集，以发现可能的癌症驱动因素。

总体思路是对我们预期的给定癌症类型的背景突变分布进行建模，然后确定在大部分患者中突变发生频率高于预期的区域作为可能的驱动位点。

Alexander Martinez-Fundichely 博士，威尔康奈尔医学院生理学和生物物理学讲师

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CSVDriver 代表了该领域之前工作的进步，因为它以考虑可能影响该背景的组织特异性因素的方式对预期的 SV 背景进行建模，例如： B. DNA 的三维折叠。

总体而言，分析在大型 SV 数据集中确定了 53 个蛋白质编码基因、三个编码调节 RNA 的 DNA 片段以及 24 个被称为“增强子”的位点，这些位点被认为是假定的癌症驱动因素，因为它们会吸引转录因子蛋白，从而增加其他基因的活性。 从之前的调查中已经知道这些嫌疑人中的许多人是癌症驱动因素，因此结果在这方面验证了算法。

然而，CSVDriver 还证明了其作为发现工具的价值，它揭示了一些已知的癌症相关基因，这些基因可能是以前未发现的癌症驱动因素，例如食道癌中的 DMD 基因和卵巢癌中的 NF1 基因。 此外，结果还强调了 26 个以前与癌症无关的基因可能是癌症驱动因素。

“这些发现可以通过进一步的湿实验室和动物模型研究来跟进，以调查这些基因突变的影响，这反过来又可能导致针对这些突变的新癌症治疗方法的开发，”库拉纳博士说，他也是威尔康奈尔医学院的世界量子基金会研究员。

研究中分析的大部分基因组来自原发性癌症，但 Khurana 博士和 Martinez-Fundichely 博士及其同事现在计划使用 CSVDriver 来揭示晚期转移性癌症的驱动因素，这种癌症的预后最差，而且几乎没有有效的治疗方法。

来源：

威尔康奈尔医学

参考：

马丁内斯-丰迪凯利，A.，等人。 (2022) 对全基因组结构变异的组织特异性断点接近度进行建模，以识别癌症驱动因素。 自然交流。 doi.org/10.1038/s41467-022-32945-2 。

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