ويشير هذا الاكتشاف إلى فهم جديد لتطور مرض ستارغاردت

ويشير هذا الاكتشاف إلى فهم جديد لتطور مرض ستارغاردت

باستخدام نموذج جديد قائم على الخلايا الجذعية مصنوع من خلايا الجلد، وجد العلماء أول دليل مباشر على أن طفرات جين ABCA4 المرتبطة بـ Stargardt تؤثر على طبقة من الخلايا في العين تسمى الظهارة الصبغية الشبكية (RPE). يوفر هذا الاكتشاف فهمًا جديدًا لتطور مرض ستارغاردت ويقترح استراتيجية علاجية للمرض الذي لا يمكن علاجه حاليًا. أجريت الدراسة في المعهد الوطني للعيون (NEI)، وهو جزء من المعاهد الوطنية للصحة. تم نشر النتائج على الإنترنت اليوم في Stem Cell Reports.

سيعمل هذا النموذج الجديد على تسريع تطوير علاجات مرض ستارغاردت. نحن نفتقر إلى علاج لهذا المرض، ويرجع ذلك جزئيًا إلى ندرته. ويخلق هذا النموذج نظريًا عددًا غير محدود من الخلايا البشرية للدراسة.

مايكل إف تشيانج، دكتور في الطب،مدير NEI

يؤثر Stargardt على حوالي 1 من كل 10000 شخص في الولايات المتحدة

يسبب مرض ستارغاردت فقدانًا تدريجيًا للرؤية المركزية والليلية. يرتبط فقدان الرؤية بالتراكم السام للرواسب الغنية بالدهون في RPE، والتي يتمثل دورها الأساسي في دعم وتغذية المستقبلات الضوئية الحساسة للضوء في شبكية العين. في الظروف العادية، ينتج جين ABCA4 بروتينًا يمنع تراكم السموم. أظهرت الأبحاث السابقة أن مرض ستارغاردت ناجم عن مجموعة متنوعة من الطفرات في جين ABCA4. من المعروف أن أكثر من 800 طفرة ABCA4 مرتبطة بمجموعة واسعة من الأنماط الظاهرية لمرض ستارغاردت.

إحدى الطرق التي يدعم بها RPE المستقبلات الضوئية هي عن طريق إيواء الأجزاء الخارجية المستهلكة، مما يحافظ على الخلية سليمة ومقلمة. في مرض ستارغاردت، يعتقد العديد من العلماء أن خلايا RPE تموت بعد تناول منتجات ثانوية سامة عند تناول الأجزاء الخارجية، وهذا بدوره يؤدي إلى موت المستقبلات الضوئية وفقدان الرؤية.

تم اكتساب الكثير من الفهم الحالي لمرض ستارغاردت من خلال دراسة نماذج الفئران، والتي كانت محدودة بطبيعتها بسبب التباين الجيني الكبير للمرض لدى البشر. باستخدام نموذج RPE بشري، تمكن باحثو NEI من تحديد ما إذا كانت طفرات الجين ABCA4 تؤثر بشكل مباشر على RPE بشكل مستقل عن المستقبلات الضوئية.

لتطوير النموذج، أخذ الباحثون خلايا جلدية من مرضى ستارغاردت، وحولوها إلى خلايا جذعية، ثم أقنعوا الخلايا الجذعية بالتمايز إلى خلايا RPE. عند فحص RPE المشتق من المريض، اكتشف الباحثون بروتين ABCA4 على غشاء خلية RPE. لقد قاموا بفحص دور ABCA4 في تطوير RPE باستخدام تقنية تحرير الجينات CRISPR/Cas9 لتوليد RPE المشتق من المريض بدون ABCA4، والذي يسمى بالضربة القاضية ABCA4. ووجدوا أن فقدان ABCA4 لم يؤثر على نضوج RPE المشتق من المريض.

ومع ذلك، عندما تم تعريض RPE الذي يفتقر إلى ABCA4 إلى شرائح خارجية مستقبلة للضوء طبيعية (من النوع البري)، تراكمت خلايا RPE رواسب دهنية داخل الخلايا.

أظهر الاختبار الإضافي للضربة القاضية ABCA4 دليلاً على وجود خلل في استقلاب الدهون RPE وضعف القدرة على هضم الأجزاء الخارجية لمستقبل الضوء، مما يؤدي إلى ترسب الدهون في خلايا RPE.

هذا هو التقرير الأول الذي يربط فقدان وظيفة ABCA4 في RPE البشري بترسبات الدهون داخل الخلايا في هذه الخلايا دون تعريض الأجزاء الخارجية لمستقبل الضوء المتحول ABCA4. بمرور الوقت، يمكن أن تساهم رواسب الدهون هذه في ضمور RPE، مما يؤدي إلى انحطاط مستقبلات الضوء.

"يقدم تقريرنا إرشادات لنهج العلاج الجيني لمكافحة RPE،" قال الباحث الرئيسي في الدراسة كابيل بهارتي، دكتوراه، الباحث الرئيسي في قسم أبحاث ترجمة الخلايا العينية والخلايا الجذعية في NEI. "تشير بياناتنا إلى أنه بالإضافة إلى تصحيح فقدان ABCA4 للوظيفة في المستقبلات الضوئية، يجب أن تستهدف العلاجات الجينية أيضًا خلايا RPE."

يعد هذا البحث جزءًا من جهد أكبر لـ NEI لمعالجة التوفر المحدود لخطوط الخلايا الجذعية المشتقة من المريض لدراسة مرض ستارغاردت. للتغلب على هذا العائق، بدأ معهد NEI برنامجًا مصرفيًا STGD1 iPSC من المرضى الذين يعانون من طفرات ABAC4 المختلفة. سيتم توفير هذه الخلايا لعامة الناس لإجراء الدراسات الآلية والنمط الوراثي.

تم تمويل العمل من قبل برنامج البحوث الداخلية NEI.

مصدر:

المعاهد الوطنية للصحة

.