Откритието сочи към ново разбиране за прогресията на болестта на Stargardt

Откритието сочи към ново разбиране за прогресията на болестта на Stargardt

Използвайки нов модел, базиран на стволови клетки, направен от кожни клетки, учените откриха първото пряко доказателство, че свързаните със Stargardt ABCA4 генни мутации засягат слой от клетки в окото, наречен пигментен епител на ретината (RPE). Откритието дава ново разбиране за прогресията на болестта на Stargardt и предлага терапевтична стратегия за болестта, която в момента не може да бъде лекувана. Проучването е проведено в Националния очен институт (NEI), част от Националния институт по здравеопазване. Резултатите бяха публикувани онлайн днес в Доклади за стволови клетки.

Този нов модел ще ускори разработването на лечения за болестта на Stargardt. Липсва ни лечение за това заболяване, отчасти защото е рядко. Този модел теоретично създава неограничен запас от човешки клетки за изследване.

Майкъл Ф. Чанг, доктор по медицина,Директор на НОИ

Stargardt засяга около 1 на 10 000 души в Съединените щати

Болестта на Stargardt причинява прогресивна загуба на централно и нощно зрение. Загубата на зрение е свързана с токсичното натрупване на богати на липиди отлагания в RPE, чиято основна роля е да поддържа и подхранва светлочувствителните фоторецептори на ретината. При нормални условия генът ABCA4 произвежда протеин, който предотвратява това токсично натрупване. Предишни изследвания показаха, че болестта на Stargardt се причинява от различни мутации в гена ABCA4. Известно е, че повече от 800 ABCA4 мутации са свързани с широк спектър от фенотипове на болестта на Stargardt.

Един от начините, по който RPE поддържа фоторецепторите, е чрез поставяне на техните изразходвани външни сегменти, като поддържа клетката подрязана и здрава. При болестта на Stargardt много учени смятат, че RPE клетките умират след поглъщане на токсични странични продукти при поглъщане на външни сегменти и че това от своя страна води до смърт на фоторецепторите и загуба на зрение.

Голяма част от настоящото разбиране за болестта на Stargardt е получено чрез изследване на миши модели, които по своята същност са ограничени поради голямата генетична вариабилност на болестта при хората. Използвайки човешки RPE модел, изследователите на NEI успяха да определят дали генните мутации на ABCA4 директно засягат RPE независимо от фоторецепторите.

За да разработят модела, изследователите взеха кожни клетки от пациенти на Stargardt, превърнаха ги в стволови клетки и след това убедиха стволовите клетки да се диференцират в RPE клетки. При изследване на RPE, получен от пациента, изследователите откриха протеина ABCA4 върху клетъчната мембрана на RPE. Те изследват ролята на ABCA4 в развитието на RPE, като използват технологията за редактиране на гени CRISPR/Cas9, за да генерират получен от пациента RPE без ABCA4, наречен ABCA4 нокаут. Те установиха, че загубата на ABCA4 не повлиява съзряването на RPE, получен от пациента.

Въпреки това, когато RPE без ABCA4 беше изложен на нормални (див тип) фоторецепторни външни сегменти, RPE клетките натрупаха вътреклетъчни липидни отлагания.

По-нататъшното тестване на нокаутите на ABCA4 показа доказателства за дефектен RPE липиден метаболизъм и нарушена способност за усвояване на външните сегменти на фоторецепторите, което води до отлагане на липиди в RPE клетки.

Това е първият доклад, свързващ загубата на ABCA4 функция в човешкия RPE с вътреклетъчните липидни отлагания в тези клетки, без да се излагат външните сегменти на ABCA4 мутантен фоторецептор. С течение на времето тези липидни отлагания могат да допринесат за атрофия на RPE, което води до дегенерация на фоторецепторите.

„Нашият доклад предоставя насоки за подход на генна терапия за борба с RPE“, каза главният изследовател на изследването Капил Бхарти, доктор на науките, главен изследовател на отдела за изследване на транслацията на очите и стволовите клетки на NEI. "Нашите данни предполагат, че в допълнение към коригирането на загубата на функция на ABCA4 във фоторецепторите, генните терапии трябва също да са насочени към RPE клетки."

Това изследване е част от по-големи усилия на NEI за справяне с ограничената наличност на получени от пациенти стволови клетъчни линии за изследване на болестта на Stargardt. За да преодолее тази бариера, NEI инициира програма за банкиране STGD1 iPSC от пациенти с различни ABAC4 мутации. Тези клетки ще бъдат предоставени на широката общественост за механични и генотип-фенотипни изследвания.

Работата е финансирана от Програмата за вътрешни изследвания на NEI.

източник:

Национални институти по здравеопазване

.