Opdagelsen peger på en ny forståelse af udviklingen af ​​Stargardts sygdom

Opdagelsen peger på en ny forståelse af udviklingen af ​​Stargardts sygdom

Ved hjælp af en ny stamcellebaseret model lavet af hudceller fandt forskerne det første direkte bevis på, at Stargardt-relaterede ABCA4-genmutationer påvirker et lag af celler i øjet kaldet retinalt pigmentepitel (RPE). Opdagelsen giver en ny forståelse af udviklingen af ​​Stargardts sygdom og foreslår en terapeutisk strategi for sygdommen, som i øjeblikket ikke kan behandles. Undersøgelsen blev udført på National Eye Institute (NEI), en del af National Institutes of Health. Resultaterne blev offentliggjort online i dag i Stem Cell Reports.

Denne nye model vil fremskynde udviklingen af ​​behandlinger for Stargardts sygdom. Vi mangler en behandling for denne sygdom, blandt andet fordi den er sjælden. Denne model skaber teoretisk et ubegrænset udbud af menneskelige celler til undersøgelse."

Michael F. Chiang, MD,NEI direktør

Stargardt påvirker omkring 1 ud af 10.000 mennesker i USA

Stargardts sygdom forårsager progressivt tab af central- og nattesyn. Synstab er forbundet med den toksiske ophobning af lipidrige aflejringer i RPE, hvis primære rolle er at støtte og nære de lysfølsomme fotoreceptorer i nethinden. Under normale forhold producerer ABCA4-genet et protein, der forhindrer denne toksiske opbygning. Tidligere forskning viste, at Stargardts sygdom er forårsaget af en række mutationer i ABCA4-genet. Mere end 800 ABCA4 mutationer er kendt for at være forbundet med et bredt spektrum af Stargardt sygdoms fænotyper.

En måde, hvorpå RPE understøtter fotoreceptorerne, er ved at huse deres brugte ydre segmenter, hvilket holder cellen beskåret og sund. Ved Stargardts sygdom mener mange forskere, at RPE-celler dør efter at have indtaget giftige biprodukter ved indtagelse af ydre segmenter, og at dette igen fører til fotoreceptordød og tab af syn.

Meget af den nuværende forståelse af Stargardts sygdom er opnået gennem studiet af musemodeller, som i sagens natur er begrænsede på grund af sygdommens store genetiske variabilitet hos mennesker. Ved hjælp af en human RPE-model var NEI-forskere i stand til at bestemme, om ABCA4-genmutationer direkte påvirkede RPE uafhængigt af fotoreceptorer.

For at udvikle modellen tog forskerne hudceller fra Stargardt-patienter, omdannede dem til stamceller og fik derefter stamcellerne til at differentiere til RPE-celler. Da forskerne undersøgte det patientafledte RPE, opdagede forskerne ABCA4-proteinet på RPE-cellemembranen. De undersøgte ABCA4's rolle i RPE-udvikling ved at bruge CRISPR/Cas9-genredigeringsteknologien til at generere patientafledt RPE uden ABCA4, kaldet en ABCA4-knockout. De fandt, at tab af ABCA4 ikke påvirkede modningen af ​​den patientafledte RPE.

Men når RPE, der mangler ABCA4, blev udsat for normale (vildtype) fotoreceptor ydre segmenter, akkumulerede RPE-cellerne intracellulære lipidaflejringer.

Yderligere test af ABCA4-knockouts viste tegn på defekt RPE-lipidmetabolisme og en svækket evne til at fordøje fotoreceptorens ydre segmenter, hvilket førte til lipidaflejring i RPE-celler.

Dette er den første rapport, der forbinder tab af ABCA4-funktion i human RPE til intracellulære lipidaflejringer i disse celler uden at blotlægge de ydre segmenter af ABCA4-mutantfotoreceptoren. Over tid kan disse lipidaflejringer bidrage til RPE-atrofi, hvilket fører til fotoreceptordegeneration.

"Vores rapport giver vejledning til en genterapi-tilgang til bekæmpelse af RPE," sagde studiets hovedefterforsker Kapil Bharti, Ph.D., hovedforsker i NEI's afdeling for Ocular and Stem Cell Translation Research. "Vores data tyder på, at ud over at korrigere ABCA4-tab af funktion i fotoreceptorer, skal genterapier også målrette mod RPE-celler."

Denne forskning er en del af en større NEI-indsats for at adressere den begrænsede tilgængelighed af patientafledte stamcellelinjer til at studere Stargardts sygdom. For at overvinde denne barriere indledte NEI et STGD1 iPSC-bankprogram fra patienter med forskellige ABAC4-mutationer. Disse celler vil blive gjort tilgængelige for den brede offentlighed til mekanistiske og genotype-fænotype undersøgelser.

Arbejdet blev finansieret af NEI Intramural Research Program.

Kilde:

National Institutes of Health

.