Suche
Mein Konto
Η ανακάλυψη δείχνει μια νέα κατανόηση της εξέλιξης της νόσου Stargardt
Χρησιμοποιώντας ένα νέο μοντέλο βασισμένο σε βλαστοκύτταρα φτιαγμένο από κύτταρα δέρματος, οι επιστήμονες βρήκαν την πρώτη άμεση απόδειξη ότι οι μεταλλάξεις του γονιδίου ABCA4 που σχετίζονται με το Stargardt επηρεάζουν ένα στρώμα κυττάρων στο μάτι που ονομάζεται επιθήλιο χρωστικής του αμφιβληστροειδούς (RPE). Η ανακάλυψη παρέχει μια νέα κατανόηση της εξέλιξης της νόσου Stargardt και προτείνει μια θεραπευτική στρατηγική για την ασθένεια που επί του παρόντος δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί. Η μελέτη διεξήχθη στο Εθνικό Ινστιτούτο Οφθαλμών (NEI), μέρος των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας. Τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν διαδικτυακά σήμερα στο Stem Cell Reports. Αυτό το νέο μοντέλο θα επιταχύνει την ανάπτυξη θεραπειών για τη νόσο Stargardt. Μας λείπει μια θεραπεία για...
Η ανακάλυψη δείχνει μια νέα κατανόηση της εξέλιξης της νόσου Stargardt
Χρησιμοποιώντας ένα νέο μοντέλο βασισμένο σε βλαστοκύτταρα φτιαγμένο από κύτταρα δέρματος, οι επιστήμονες βρήκαν την πρώτη άμεση απόδειξη ότι οι μεταλλάξεις του γονιδίου ABCA4 που σχετίζονται με το Stargardt επηρεάζουν ένα στρώμα κυττάρων στο μάτι που ονομάζεται επιθήλιο χρωστικής του αμφιβληστροειδούς (RPE). Η ανακάλυψη παρέχει μια νέα κατανόηση της εξέλιξης της νόσου Stargardt και προτείνει μια θεραπευτική στρατηγική για την ασθένεια που επί του παρόντος δεν μπορεί να αντιμετωπιστεί. Η μελέτη διεξήχθη στο Εθνικό Ινστιτούτο Οφθαλμών (NEI), μέρος των Εθνικών Ινστιτούτων Υγείας. Τα αποτελέσματα δημοσιεύτηκαν διαδικτυακά σήμερα στο Stem Cell Reports.
Αυτό το νέο μοντέλο θα επιταχύνει την ανάπτυξη θεραπειών για τη νόσο Stargardt. Μας λείπει μια θεραπεία για αυτήν την ασθένεια, εν μέρει επειδή είναι σπάνια. Αυτό το μοντέλο δημιουργεί θεωρητικά μια απεριόριστη προσφορά ανθρώπινων κυττάρων για μελέτη».
Michael F. Chiang, MD,Διευθυντής Ν.Ε.Ι
Το Stargardt επηρεάζει περίπου 1 στους 10.000 ανθρώπους στις Ηνωμένες Πολιτείες
Η νόσος Stargardt προκαλεί προοδευτική απώλεια της κεντρικής και της νυχτερινής όρασης. Η απώλεια όρασης σχετίζεται με την τοξική συσσώρευση πλούσιων σε λιπίδια εναποθέσεων στο RPE, του οποίου ο πρωταρχικός ρόλος είναι να υποστηρίζει και να θρέφει τους φωτοευαίσθητους φωτοϋποδοχείς του αμφιβληστροειδούς. Υπό κανονικές συνθήκες, το γονίδιο ABCA4 παράγει μια πρωτεΐνη που αποτρέπει αυτή την τοξική συσσώρευση. Προηγούμενη έρευνα έδειξε ότι η νόσος Stargardt προκαλείται από μια ποικιλία μεταλλάξεων στο γονίδιο ABCA4. Περισσότερες από 800 μεταλλάξεις ABCA4 είναι γνωστό ότι σχετίζονται με ένα ευρύ φάσμα φαινοτύπων της νόσου Stargardt.
Ένας τρόπος με τον οποίο το RPE υποστηρίζει τους φωτοϋποδοχείς είναι να στεγάσει τα εξαντλημένα εξωτερικά τους τμήματα, διατηρώντας το κύτταρο κλαδευμένο και υγιές. Στη νόσο του Stargardt, πολλοί επιστήμονες πιστεύουν ότι τα κύτταρα RPE πεθαίνουν μετά την κατάποση τοξικών υποπροϊόντων κατά την κατάποση εξωτερικών τμημάτων και ότι αυτό με τη σειρά του οδηγεί σε θάνατο των φωτοϋποδοχέων και απώλεια όρασης.
Μεγάλο μέρος της τρέχουσας κατανόησης της νόσου του Stargardt έχει αποκτηθεί μέσω της μελέτης μοντέλων ποντικών, τα οποία είναι εγγενώς περιορισμένα λόγω της μεγάλης γενετικής μεταβλητότητας της νόσου στους ανθρώπους. Χρησιμοποιώντας ένα ανθρώπινο μοντέλο RPE, οι ερευνητές NEI μπόρεσαν να προσδιορίσουν εάν οι μεταλλάξεις του γονιδίου ABCA4 επηρέαζαν άμεσα το RPE ανεξάρτητα από τους φωτοϋποδοχείς.
Για να αναπτύξουν το μοντέλο, οι ερευνητές πήραν κύτταρα δέρματος από ασθενείς του Stargardt, τα μετέτρεψαν σε βλαστοκύτταρα και στη συνέχεια έπεισαν τα βλαστοκύτταρα να διαφοροποιηθούν σε κύτταρα RPE. Κατά την εξέταση του RPE που προέρχεται από τον ασθενή, οι ερευνητές ανακάλυψαν την πρωτεΐνη ABCA4 στην κυτταρική μεμβράνη RPE. Εξέτασαν τον ρόλο του ABCA4 στην ανάπτυξη RPE χρησιμοποιώντας την τεχνολογία επεξεργασίας γονιδίων CRISPR/Cas9 για τη δημιουργία RPE που προέρχεται από ασθενή χωρίς ABCA4, που ονομάζεται νοκ-άουτ ABCA4. Διαπίστωσαν ότι η απώλεια του ABCA4 δεν επηρέασε την ωρίμανση του RPE που προέρχεται από τον ασθενή.
Ωστόσο, όταν το RPE χωρίς ABCA4 εκτέθηκε σε κανονικά (άγριου τύπου) εξωτερικά τμήματα φωτοϋποδοχέα, τα κύτταρα RPE συσσώρευσαν ενδοκυτταρικές λιπιδικές εναποθέσεις.
Περαιτέρω έλεγχος των νοκ-άουτ ABCA4 έδειξε στοιχεία ελαττωματικού μεταβολισμού λιπιδίων RPE και μειωμένη ικανότητα πέψης των εξωτερικών τμημάτων των φωτοϋποδοχέων, που οδηγεί σε εναπόθεση λιπιδίων στα κύτταρα RPE.
Αυτή είναι η πρώτη αναφορά που συνδέει την απώλεια της λειτουργίας ABCA4 στην ανθρώπινη RPE με τις ενδοκυτταρικές λιπιδικές εναποθέσεις σε αυτά τα κύτταρα χωρίς να εκτίθενται τα εξωτερικά τμήματα του μεταλλαγμένου φωτοϋποδοχέα ABCA4. Με την πάροδο του χρόνου, αυτές οι λιπιδικές εναποθέσεις μπορούν να συμβάλουν στην ατροφία του RPE, οδηγώντας σε εκφυλισμό των φωτοϋποδοχέων.
"Η έκθεσή μας παρέχει καθοδήγηση για μια προσέγγιση γονιδιακής θεραπείας για την καταπολέμηση της RPE", δήλωσε ο κύριος ερευνητής της μελέτης Kapil Bharti, Ph.D., κύριος ερευνητής του Τμήματος Οφθαλμικών και Βλαστοκυττάρων Μετάφρασης του NEI. «Τα δεδομένα μας υποδηλώνουν ότι εκτός από τη διόρθωση της απώλειας λειτουργίας του ABCA4 στους φωτοϋποδοχείς, οι γονιδιακές θεραπείες πρέπει επίσης να στοχεύουν στα κύτταρα RPE».
Αυτή η έρευνα αποτελεί μέρος μιας ευρύτερης προσπάθειας NEI για την αντιμετώπιση της περιορισμένης διαθεσιμότητας σειρών βλαστοκυττάρων που προέρχονται από ασθενείς για τη μελέτη της νόσου Stargardt. Για να ξεπεραστεί αυτό το εμπόδιο, το NEI ξεκίνησε ένα πρόγραμμα τραπεζών STGD1 iPSC από ασθενείς με διάφορες μεταλλάξεις ABAC4. Αυτά τα κύτταρα θα διατεθούν στο ευρύ κοινό για μηχανιστικές μελέτες και μελέτες γονότυπου-φαινοτύπου.
Η εργασία χρηματοδοτήθηκε από το Ερευνητικό Πρόγραμμα NEI Intramural.
Πηγή:
.