Löytö viittaa uuteen käsitykseen Stargardtin taudin etenemisestä

Löytö viittaa uuteen käsitykseen Stargardtin taudin etenemisestä

Käyttämällä uutta kantasolupohjaista mallia, joka on valmistettu ihosoluista, tutkijat löysivät ensimmäiset suorat todisteet siitä, että Stargardtiin liittyvät ABCA4-geenimutaatiot vaikuttavat silmän solukerrokseen, jota kutsutaan verkkokalvon pigmenttiepiteeliksi (RPE). Löytö tarjoaa uuden käsityksen Stargardtin taudin etenemisestä ja ehdottaa terapeuttista strategiaa taudille, jota ei tällä hetkellä voida hoitaa. Tutkimus suoritettiin National Eye Institutessa (NEI), joka on osa National Institutes of Healthia. Tulokset julkaistiin verkossa tänään Stem Cell Reportsissa.

Tämä uusi malli nopeuttaa Stargardtin taudin hoitojen kehittämistä. Meiltä puuttuu hoito tähän sairauteen, osittain siksi, että se on harvinaista. Tämä malli luo teoreettisesti rajattoman määrän ihmissoluja tutkimukseen.

Michael F. Chiang, MD,NEI:n johtaja

Stargardt sairastuu noin yhteen ihmiseen 10 000:sta Yhdysvalloissa

Stargardtin tauti aiheuttaa asteittaista keskus- ja pimeänäön menetystä. Näön heikkeneminen liittyy lipidipitoisten kerrostumien myrkylliseen kertymiseen RPE:hen, jonka ensisijaisena tehtävänä on tukea ja ravita verkkokalvon valoherkkiä fotoreseptoreita. Normaaleissa olosuhteissa ABCA4-geeni tuottaa proteiinia, joka estää tämän myrkyllisen kertymisen. Aiemmat tutkimukset osoittivat, että Stargardtin tauti johtuu useista ABCA4-geenin mutaatioista. Yli 800 ABCA4-mutaation tiedetään liittyvän laajaan kirjoun Stargardtin taudin fenotyyppejä.

Eräs tapa, jolla RPE tukee fotoreseptoreita, on sijoittaa niiden käytetyt ulkosegmentit pitämään solut karsittuina ja terveinä. Stargardtin taudissa monet tutkijat uskovat, että RPE-solut kuolevat myrkyllisten sivutuotteiden nielemisen jälkeen, ja tämä puolestaan ​​​​johtaa fotoreseptorien kuolemaan ja näön menettämiseen.

Suuri osa Stargardtin taudin nykyisestä ymmärryksestä on saatu tutkimalla hiirimalleja, jotka ovat luonnostaan ​​rajoitettuja taudin suuren geneettisen vaihtelun vuoksi ihmisillä. Ihmisen RPE-mallin avulla NEI-tutkijat pystyivät määrittämään, vaikuttivatko ABCA4-geenimutaatiot suoraan RPE:hen fotoreseptoreista riippumatta.

Mallin kehittämiseksi tutkijat ottivat ihosoluja Stargardt-potilailta, muuttivat ne kantasoluiksi ja sitten suostuttelivat kantasolut erilaistumaan RPE-soluiksi. Potilasperäistä RPE:tä tutkiessaan tutkijat löysivät RPE-solukalvolta ABCA4-proteiinin. He tutkivat ABCA4:n roolia RPE:n kehityksessä käyttämällä CRISPR/Cas9-geeninmuokkausteknologiaa potilasperäisen RPE:n luomiseksi ilman ABCA4:ää, jota kutsutaan ABCA4-poistoksi. He havaitsivat, että ABCA4:n menetys ei vaikuttanut potilaasta peräisin olevan RPE:n kypsymiseen.

Kuitenkin, kun RPE, josta puuttui ABCA4, altistettiin normaaleille (villityypin) fotoreseptorin ulkosegmenteille, RPE-solut kerääntyivät solunsisäisiin lipidikertymiin.

ABCA4-poistopisteiden lisätestaukset osoittivat, että RPE-lipidiaineenvaihdunta oli viallinen ja heikentynyt kyky sulattaa fotoreseptorin ulkosegmenttejä, mikä johti lipidien kertymiseen RPE-soluissa.

Tämä on ensimmäinen raportti, joka yhdistää ABCA4-toiminnan menetyksen ihmisen RPE:ssä solunsisäisiin lipidikertymiin näissä soluissa paljastamatta ABCA4-mutanttifotoreseptorin ulompia segmenttejä. Ajan myötä nämä lipidikertymät voivat edistää RPE-atrofiaa, mikä johtaa fotoreseptorin rappeutumiseen.

"Raporttimme antaa ohjeita geeniterapiasta RPE:n torjuntaan", sanoi tutkimuksen päätutkija Kapil Bharti, Ph.D., NEI:n silmä- ja kantasolujen translaatiotutkimuksen osaston päätutkija. "Tietomme viittaavat siihen, että sen lisäksi, että geeniterapioiden on kohdennettava RPE-soluja, sen lisäksi, että se korjaa ABCA4:n toiminnan menetyksen fotoreseptoreissa."

Tämä tutkimus on osa laajempaa NEI:n pyrkimystä puuttua potilasperäisten kantasolulinjojen rajoitettuun saatavuuteen Stargardtin taudin tutkimiseen. Tämän esteen voittamiseksi NEI käynnisti STGD1 iPSC -pankkiohjelman potilailta, joilla oli erilaisia ​​ABAC4-mutaatioita. Nämä solut asetetaan suuren yleisön saataville mekanistisia ja genotyyppi-fenotyyppitutkimuksia varten.

Työn rahoitti NEI Intramural Research Programme.

Lähde:

National Institutes of Health

.