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La découverte pointe vers une nouvelle compréhension de la progression de la maladie de Stargardt
En utilisant un nouveau modèle basé sur des cellules souches fabriquées à partir de cellules de la peau, les scientifiques ont trouvé la première preuve directe que les mutations du gène ABCA4 liées à Stargardt affectent une couche de cellules de l'œil appelée épithélium pigmentaire rétinien (RPE). Cette découverte apporte une nouvelle compréhension de la progression de la maladie de Stargardt et suggère une stratégie thérapeutique pour cette maladie qui ne peut actuellement pas être traitée. L'étude a été menée au National Eye Institute (NEI), qui fait partie des National Institutes of Health. Les résultats ont été publiés en ligne aujourd'hui dans Stem Cell Reports. Ce nouveau modèle accélérera le développement de traitements contre la maladie de Stargardt. Il nous manque une thérapie pour...
La découverte pointe vers une nouvelle compréhension de la progression de la maladie de Stargardt
En utilisant un nouveau modèle basé sur des cellules souches fabriquées à partir de cellules de la peau, les scientifiques ont trouvé la première preuve directe que les mutations du gène ABCA4 liées à Stargardt affectent une couche de cellules de l'œil appelée épithélium pigmentaire rétinien (RPE). Cette découverte apporte une nouvelle compréhension de la progression de la maladie de Stargardt et suggère une stratégie thérapeutique pour cette maladie qui ne peut actuellement pas être traitée. L'étude a été menée au National Eye Institute (NEI), qui fait partie des National Institutes of Health. Les résultats ont été publiés en ligne aujourd'hui dans Stem Cell Reports.
Ce nouveau modèle accélérera le développement de traitements contre la maladie de Stargardt. Nous n’avons pas de traitement pour cette maladie, en partie parce qu’elle est rare. Ce modèle crée théoriquement une quantité illimitée de cellules humaines à étudier.
Michael F. Chiang, MD,Directeur NEI
Stargardt touche environ 1 personne sur 10 000 aux États-Unis
La maladie de Stargardt entraîne une perte progressive de la vision centrale et nocturne. La perte de vision est associée à l’accumulation toxique de dépôts riches en lipides dans le RPE, dont le rôle principal est de soutenir et de nourrir les photorécepteurs sensibles à la lumière de la rétine. Dans des conditions normales, le gène ABCA4 produit une protéine qui empêche cette accumulation toxique. Des recherches antérieures ont montré que la maladie de Stargardt est causée par diverses mutations du gène ABCA4. Plus de 800 mutations ABCA4 sont connues pour être associées à un large spectre de phénotypes de la maladie de Stargardt.
L'une des façons dont le RPE soutient les photorécepteurs consiste à loger leurs segments externes épuisés, gardant ainsi la cellule taillée et saine. Dans la maladie de Stargardt, de nombreux scientifiques pensent que les cellules RPE meurent après avoir ingéré des sous-produits toxiques lors de l'ingestion de segments externes, ce qui entraîne à son tour la mort des photorécepteurs et la perte de la vision.
Une grande partie des connaissances actuelles sur la maladie de Stargardt ont été acquises grâce à l'étude de modèles murins, qui sont intrinsèquement limités en raison de la grande variabilité génétique de la maladie chez l'homme. À l’aide d’un modèle RPE humain, les chercheurs du NEI ont pu déterminer si les mutations du gène ABCA4 affectaient directement le RPE indépendamment des photorécepteurs.
Pour développer le modèle, les chercheurs ont prélevé des cellules cutanées de patients Stargardt, les ont converties en cellules souches, puis ont persuadé les cellules souches de se différencier en cellules RPE. En examinant le RPE dérivé du patient, les chercheurs ont découvert la protéine ABCA4 sur la membrane cellulaire du RPE. Ils ont examiné le rôle d'ABCA4 dans le développement de RPE en utilisant la technologie d'édition génétique CRISPR/Cas9 pour générer un RPE dérivé du patient sans ABCA4, appelé knock-out ABCA4. Ils ont constaté que la perte d’ABCA4 n’affectait pas la maturation du RPE dérivé du patient.
Cependant, lorsque le RPE dépourvu d'ABCA4 a été exposé à des segments externes de photorécepteurs normaux (de type sauvage), les cellules RPE ont accumulé des dépôts lipidiques intracellulaires.
Des tests plus approfondis sur les knock-outs ABCA4 ont montré des preuves d'un métabolisme lipidique RPE défectueux et d'une capacité altérée à digérer les segments externes des photorécepteurs, conduisant à un dépôt de lipides dans les cellules RPE.
Il s'agit du premier rapport reliant la perte de la fonction ABCA4 dans l'EPR humain aux dépôts lipidiques intracellulaires dans ces cellules sans exposer les segments externes du photorécepteur mutant ABCA4. Au fil du temps, ces dépôts lipidiques peuvent contribuer à l’atrophie du RPE, conduisant à une dégénérescence des photorécepteurs.
« Notre rapport fournit des conseils pour une approche de thérapie génique pour lutter contre l'EPR », a déclaré le chercheur principal de l'étude Kapil Bharti, Ph.D., chercheur principal de la Division de recherche sur la traduction oculaire et des cellules souches de NEI. "Nos données suggèrent qu'en plus de corriger la perte de fonction de ABCA4 dans les photorécepteurs, les thérapies géniques doivent également cibler les cellules RPE."
Cette recherche fait partie d'un effort plus vaste du NEI visant à remédier à la disponibilité limitée de lignées de cellules souches dérivées de patients pour étudier la maladie de Stargardt. Pour surmonter cet obstacle, le NEI a lancé un programme de mise en banque d'iPSC STGD1 auprès de patients présentant diverses mutations ABAC4. Ces cellules seront mises à disposition du grand public pour des études mécanistiques et génotype-phénotype.
Les travaux ont été financés par le programme de recherche intra-muros NEI.
Source:
Instituts nationaux de la santé
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