Ovo otkriće ukazuje na novo razumijevanje progresije Stargardtove bolesti

Ovo otkriće ukazuje na novo razumijevanje progresije Stargardtove bolesti

Koristeći novi model temeljen na matičnim stanicama napravljen od stanica kože, znanstvenici su pronašli prvi izravan dokaz da mutacije gena ABCA4 povezane sa Stargardtom utječu na sloj stanica u oku koji se naziva retinalni pigmentni epitel (RPE). Ovo otkriće pruža novo razumijevanje progresije Stargardtove bolesti i predlaže terapijsku strategiju za bolest koja se trenutno ne može liječiti. Studija je provedena na Nacionalnom institutu za oči (NEI), dijelu Nacionalnog instituta za zdravlje. Rezultati su danas objavljeni online u Stem Cell Reports.

Ovaj novi model ubrzat će razvoj tretmana za Stargardtovu bolest. Nedostaje nam liječenje ove bolesti, dijelom zato što je rijetka. Ovaj model teoretski stvara neograničenu količinu ljudskih stanica za proučavanje.”

Michael F. Chiang, dr.med.Direktor NEI-a

Stargardt pogađa oko 1 od 10 000 ljudi u Sjedinjenim Državama

Stargardtova bolest uzrokuje progresivni gubitak središnjeg i noćnog vida. Gubitak vida povezan je s toksičnim nakupljanjem naslaga bogatih lipidima u RPE, čija je primarna uloga podupiranje i njegovanje fotoreceptora mrežnice osjetljivih na svjetlost. U normalnim uvjetima, gen ABCA4 proizvodi protein koji sprječava to toksično nakupljanje. Prethodna istraživanja pokazala su da je Stargardtova bolest uzrokovana raznim mutacijama u genu ABCA4. Poznato je da je više od 800 ABCA4 mutacija povezano sa širokim spektrom fenotipova Stargardtove bolesti.

Jedan od načina na koji RPE podržava fotoreceptore je smještaj njihovih istrošenih vanjskih segmenata, održavajući stanicu podrezanom i zdravom. U Stargardtovoj bolesti, mnogi znanstvenici vjeruju da RPE stanice umiru nakon gutanja toksičnih nusproizvoda prilikom gutanja vanjskih segmenata, a da to zauzvrat dovodi do smrti fotoreceptora i gubitka vida.

Velik dio trenutnog razumijevanja Stargardtove bolesti stečen je proučavanjem mišjih modela, koji su inherentno ograničeni zbog velike genetske varijabilnosti bolesti kod ljudi. Koristeći ljudski RPE model, istraživači NEI-a uspjeli su utvrditi utječu li mutacije gena ABCA4 izravno na RPE neovisno o fotoreceptorima.

Kako bi razvili model, istraživači su uzeli stanice kože od Stargardt pacijenata, pretvorili ih u matične stanice, a zatim uvjerili matične stanice da se diferenciraju u RPE stanice. Prilikom ispitivanja RPE-a dobivenog od pacijenata, istraživači su otkrili protein ABCA4 na staničnoj membrani RPE-a. Ispitali su ulogu ABCA4 u razvoju RPE-a korištenjem tehnologije za uređivanje gena CRISPR/Cas9 za generiranje RPE-a izvedenog iz pacijenata bez ABCA4, nazvanog ABCA4 nokaut. Otkrili su da gubitak ABCA4 nije utjecao na sazrijevanje RPE-a izvedenog od pacijenta.

Međutim, kada je RPE bez ABCA4 bio izložen vanjskim segmentima normalnog (divljeg tipa) fotoreceptora, RPE stanice nakupile su unutarstanične naslage lipida.

Daljnje testiranje ABCA4 nokauta pokazalo je dokaze neispravnog metabolizma RPE lipida i oslabljenu sposobnost probave vanjskih segmenata fotoreceptora, što dovodi do taloženja lipida u RPE stanicama.

Ovo je prvo izvješće koje povezuje gubitak funkcije ABCA4 u ljudskom RPE s intracelularnim naslagama lipida u tim stanicama bez izlaganja vanjskih segmenata ABCA4 mutantnog fotoreceptora. S vremenom te naslage lipida mogu doprinijeti atrofiji RPE, što dovodi do degeneracije fotoreceptora.

"Naše izvješće daje smjernice za pristup genskoj terapiji u borbi protiv RPE", rekao je glavni istraživač studije Kapil Bharti, Ph.D., glavni istraživač NEI-jevog Odjela za istraživanje translacije oka i matičnih stanica. "Naši podaci sugeriraju da osim ispravljanja gubitka funkcije ABCA4 u fotoreceptorima, genske terapije također moraju ciljati na RPE stanice."

Ovo istraživanje dio je većeg napora NEI-ja da se riješi ograničena dostupnost linija matičnih stanica dobivenih od pacijenata za proučavanje Stargardtove bolesti. Kako bi se prevladala ova prepreka, NEI je pokrenuo bankovni program STGD1 iPSC od pacijenata s različitim ABAC4 mutacijama. Ove će stanice biti dostupne široj javnosti za mehaničke i genotipsko-fenotipske studije.

Rad je financiran od strane NEI Intramural Research Programme.

Izvor:

Nacionalni instituti za zdravlje

.