A felfedezés rámutat a Stargardt-kór progressziójának új megértésére

A felfedezés rámutat a Stargardt-kór progressziójának új megértésére

Egy új, bőrsejtekből készült őssejt-alapú modell segítségével a tudósok megtalálták az első közvetlen bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a Stargardttal kapcsolatos ABCA4 génmutációk hatással vannak a szem egy sejtrétegére, az úgynevezett retina pigment epitéliumra (RPE). A felfedezés új megértést ad a Stargardt-kór progressziójáról, és terápiás stratégiát javasol a jelenleg nem kezelhető betegségre. A vizsgálatot a National Eye Institute-ban (NEI) végezték, amely a National Institutes of Health része. Az eredményeket ma online tették közzé a Stem Cell Reports-ban.

Ez az új modell felgyorsítja a Stargardt-kór kezelési módszereinek fejlesztését. Hiányzik a kezelés erre a betegségre, részben azért, mert ritka. Ez a modell elméletileg korlátlan mennyiségű emberi sejtet hoz létre a tanulmányozáshoz.

Michael F. Chiang, MD,NEI igazgatója

A Stargardt 10 000 emberből körülbelül 1 embert érint az Egyesült Államokban

A Stargardt-kór a központi és az éjszakai látás progresszív elvesztését okozza. A látásvesztés a lipidben gazdag lerakódások toxikus felhalmozódásával jár az RPE-ben, amelynek elsődleges szerepe a retina fényérzékeny fotoreceptorainak támogatása és táplálása. Normál körülmények között az ABCA4 gén olyan fehérjét termel, amely megakadályozza ezt a mérgező felhalmozódást. Korábbi kutatások kimutatták, hogy a Stargardt-kórt az ABCA4 gén különféle mutációi okozzák. Több mint 800 ABCA4 mutációról ismert, hogy a Stargardt-betegség fenotípusainak széles spektrumához köthető.

Az RPE egyik módja a fotoreceptorok támogatásának az, hogy elhelyezi az elhasznált külső szegmenseket, így a sejtet metszve és egészségesen tartja. A Stargardt-kórban sok tudós úgy véli, hogy az RPE-sejtek a külső szegmensek lenyelésekor mérgező melléktermékek lenyelése után elpusztulnak, és ez a fotoreceptorok halálához és a látás elvesztéséhez vezet.

A Stargardt-kór jelenlegi ismereteinek nagy része egérmodellek tanulmányozása révén nyerhető, amelyek eleve korlátozottak a betegség nagy genetikai variabilitása miatt az emberekben. Humán RPE modell segítségével a NEI kutatói meg tudták állapítani, hogy az ABCA4 génmutációk közvetlenül befolyásolják-e az RPE-t a fotoreceptoroktól függetlenül.

A modell kidolgozásához a kutatók Stargardt-betegek bőrsejtjeit vették át, őssejtekké alakították át, majd rávették az őssejteket, hogy RPE-sejtekké differenciálódjanak. A páciensből származó RPE vizsgálatakor a kutatók felfedezték az ABCA4 fehérjét az RPE sejtmembránon. Megvizsgálták az ABCA4 szerepét az RPE fejlesztésében a CRISPR/Cas9 génszerkesztési technológiával, hogy ABCA4 nélkül, az ABCA4 knockout-nak nevezett páciensből származó RPE-t generáljanak. Azt találták, hogy az ABCA4 elvesztése nem befolyásolta a páciensből származó RPE érését.

Amikor azonban az ABCA4-t nem tartalmazó RPE-t normál (vad típusú) fotoreceptor külső szegmenseinek tették ki, az RPE sejtek intracelluláris lipidlerakódásokat halmoztak fel.

Az ABCA4 kiütések további vizsgálata hibás RPE lipidmetabolizmust és a fotoreceptor külső szegmenseinek emésztési képességének károsodását mutatta ki, ami lipidlerakódáshoz vezetett az RPE sejtekben.

Ez az első jelentés, amely az ABCA4 funkció elvesztését humán RPE-ben összekapcsolja az ezekben a sejtekben lévő intracelluláris lipidlerakódásokkal anélkül, hogy az ABCA4 mutáns fotoreceptor külső szegmenseit feltárnák. Idővel ezek a lipidlerakódások hozzájárulhatnak az RPE atrófiához, ami a fotoreceptor degenerációjához vezethet.

„Jelentésünk útmutatást ad az RPE elleni küzdelem génterápiás megközelítéséhez” – mondta Kapil Bharti, a tanulmány vezető kutatója, Ph.D., a NEI Szem- és Őssejt-transzlációs Kutatási Osztályának vezető kutatója. "Adataink azt sugallják, hogy a fotoreceptorok ABCA4 funkcióvesztésének korrigálása mellett a génterápiáknak az RPE sejteket is meg kell célozniuk."

Ez a kutatás egy nagyobb NEI erőfeszítés része, amelynek célja a betegektől származó őssejtvonalak korlátozott elérhetősége a Stargardt-kór tanulmányozására. Ennek az akadálynak a leküzdésére a NEI STGD1 iPSC banki programot indított különböző ABAC4 mutációkkal rendelkező betegekből. Ezeket a sejteket a nagyközönség számára hozzáférhetővé teszik mechanikai és genotípus-fenotípus vizsgálatokhoz.

A munkát a NEI Intramural Research Program finanszírozta.

Forrás:

Országos Egészségügyi Intézetek

.