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La scoperta indica una nuova comprensione della progressione della malattia di Stargardt
Utilizzando un nuovo modello basato su cellule staminali ricavato da cellule della pelle, gli scienziati hanno trovato la prima prova diretta che le mutazioni del gene ABCA4 correlate a Stargardt colpiscono uno strato di cellule nell'occhio chiamato epitelio pigmentato retinico (RPE). La scoperta fornisce una nuova comprensione della progressione della malattia di Stargardt e suggerisce una strategia terapeutica per la malattia che attualmente non può essere trattata. Lo studio è stato condotto presso il National Eye Institute (NEI), parte del National Institutes of Health. I risultati sono stati pubblicati online oggi in Stem Cell Reports. Questo nuovo modello accelererà lo sviluppo di trattamenti per la malattia di Stargardt. Ci manca una terapia per...
La scoperta indica una nuova comprensione della progressione della malattia di Stargardt
Utilizzando un nuovo modello basato su cellule staminali ricavato da cellule della pelle, gli scienziati hanno trovato la prima prova diretta che le mutazioni del gene ABCA4 correlate a Stargardt colpiscono uno strato di cellule nell'occhio chiamato epitelio pigmentato retinico (RPE). La scoperta fornisce una nuova comprensione della progressione della malattia di Stargardt e suggerisce una strategia terapeutica per la malattia che attualmente non può essere trattata. Lo studio è stato condotto presso il National Eye Institute (NEI), parte del National Institutes of Health. I risultati sono stati pubblicati online oggi in Stem Cell Reports.
Questo nuovo modello accelererà lo sviluppo di trattamenti per la malattia di Stargardt. Manca una cura per questa malattia, in parte perché è rara. Questo modello crea teoricamente una fornitura illimitata di cellule umane per lo studio”.
Michael F. Chiang, medico,Direttore dell'INE
Stargardt colpisce circa 1 persona su 10.000 negli Stati Uniti
La malattia di Stargardt provoca la progressiva perdita della visione centrale e notturna. La perdita della vista è associata all’accumulo tossico di depositi ricchi di lipidi nell’RPE, il cui ruolo primario è quello di sostenere e nutrire i fotorecettori sensibili alla luce della retina. In condizioni normali, il gene ABCA4 produce una proteina che previene questo accumulo tossico. Precedenti ricerche avevano dimostrato che la malattia di Stargardt è causata da una varietà di mutazioni nel gene ABCA4. È noto che più di 800 mutazioni ABCA4 sono associate a un ampio spettro di fenotipi della malattia di Stargardt.
Un modo in cui l'RPE supporta i fotorecettori è ospitando i loro segmenti esterni esausti, mantenendo la cellula potata e sana. Nella malattia di Stargardt, molti scienziati ritengono che le cellule RPE muoiano dopo aver ingerito sottoprodotti tossici durante l'ingestione dei segmenti esterni e che questo a sua volta porti alla morte dei fotorecettori e alla perdita della vista.
Gran parte dell'attuale comprensione della malattia di Stargardt è stata acquisita attraverso lo studio di modelli murini, che sono intrinsecamente limitati a causa della grande variabilità genetica della malattia negli esseri umani. Utilizzando un modello umano di RPE, i ricercatori del NEI sono stati in grado di determinare se le mutazioni del gene ABCA4 influenzavano direttamente l'RPE indipendentemente dai fotorecettori.
Per sviluppare il modello, i ricercatori hanno prelevato cellule della pelle dai pazienti Stargardt, le hanno convertite in cellule staminali e poi hanno convinto le cellule staminali a differenziarsi in cellule RPE. Esaminando l'RPE derivato dal paziente, i ricercatori hanno scoperto la proteina ABCA4 sulla membrana cellulare dell'RPE. Hanno esaminato il ruolo di ABCA4 nello sviluppo dell’RPE utilizzando la tecnologia di editing genetico CRISPR/Cas9 per generare RPE derivato dal paziente senza ABCA4, chiamato knockout ABCA4. Hanno scoperto che la perdita di ABCA4 non ha influenzato la maturazione dell’RPE derivato dal paziente.
Tuttavia, quando l'RPE privo di ABCA4 è stato esposto a segmenti esterni dei fotorecettori normali (wild-type), le cellule RPE hanno accumulato depositi lipidici intracellulari.
Ulteriori test sui knockout ABCA4 hanno mostrato prove di un metabolismo lipidico difettoso dell'RPE e di una ridotta capacità di digerire i segmenti esterni dei fotorecettori, portando alla deposizione di lipidi nelle cellule RPE.
Questo è il primo rapporto che collega la perdita della funzione ABCA4 nell'RPE umano ai depositi lipidici intracellulari in queste cellule senza esporre i segmenti esterni del fotorecettore mutante ABCA4. Nel tempo, questi depositi lipidici possono contribuire all’atrofia dell’RPE, portando alla degenerazione dei fotorecettori.
"Il nostro rapporto fornisce una guida per un approccio di terapia genica per combattere l'RPE", ha affermato il ricercatore principale dello studio Kapil Bharti, Ph.D., ricercatore principale della Divisione di ricerca sulla traduzione delle cellule oculari e staminali del NEI. “I nostri dati suggeriscono che oltre a correggere la perdita di funzione ABCA4 nei fotorecettori, le terapie geniche devono colpire anche le cellule RPE”.
Questa ricerca fa parte di un più ampio sforzo del NEI per affrontare la disponibilità limitata di linee di cellule staminali derivate dai pazienti per studiare la malattia di Stargardt. Per superare questa barriera, il NEI ha avviato un programma di banking iPSC STGD1 da pazienti con varie mutazioni ABAC4. Queste cellule saranno rese disponibili al grande pubblico per studi meccanicistici e genotipo-fenotipo.
Il lavoro è stato finanziato dal Programma di ricerca intramurale NEI.
Fonte:
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