Oppdagelsen peker mot en ny forståelse av utviklingen av Stargardts sykdom

Oppdagelsen peker mot en ny forståelse av utviklingen av Stargardts sykdom

Ved å bruke en ny stamcellebasert modell laget av hudceller, fant forskerne det første direkte beviset på at Stargardt-relaterte ABCA4-genmutasjoner påvirker et lag med celler i øyet kalt retinalt pigmentepitel (RPE). Oppdagelsen gir en ny forståelse av utviklingen av Stargardts sykdom og foreslår en terapeutisk strategi for sykdommen som foreløpig ikke kan behandles. Studien ble utført ved National Eye Institute (NEI), en del av National Institutes of Health. Resultatene ble publisert online i dag i Stem Cell Reports.

Denne nye modellen vil akselerere utviklingen av behandlinger for Stargardts sykdom. Vi mangler en behandling for denne sykdommen, blant annet fordi den er sjelden. Denne modellen skaper teoretisk en ubegrenset tilførsel av menneskelige celler for studier."

Michael F. Chiang, MD,NEI-direktør

Stargardt påvirker omtrent 1 av 10 000 mennesker i USA

Stargardts sykdom forårsaker progressivt tap av sentral- og nattsyn. Synstap er assosiert med toksisk akkumulering av lipidrike avleiringer i RPE, hvis primære rolle er å støtte og gi næring til de lysfølsomme fotoreseptorene i netthinnen. Under normale forhold produserer ABCA4-genet et protein som forhindrer denne giftige oppbyggingen. Tidligere forskning har vist at Stargardts sykdom er forårsaket av en rekke mutasjoner i ABCA4-genet. Mer enn 800 ABCA4-mutasjoner er kjent for å være assosiert med et bredt spekter av Stargardt-sykdomsfenotyper.

En måte RPE støtter fotoreseptorene på er ved å huse de brukte ytre segmentene deres, og holde cellen beskåret og sunn. Ved Stargardts sykdom tror mange forskere at RPE-celler dør etter inntak av giftige biprodukter ved inntak av ytre segmenter, og at dette igjen fører til fotoreseptordød og tap av syn.

Mye av den nåværende forståelsen av Stargardts sykdom har blitt oppnådd gjennom studiet av musemodeller, som iboende er begrenset på grunn av den store genetiske variasjonen til sykdommen hos mennesker. Ved å bruke en menneskelig RPE-modell var NEI-forskere i stand til å bestemme om ABCA4-genmutasjoner direkte påvirket RPE uavhengig av fotoreseptorer.

For å utvikle modellen tok forskerne hudceller fra Stargardt-pasienter, konverterte dem til stamceller, og overtalte deretter stamcellene til å differensiere til RPE-celler. Da forskerne undersøkte den pasientavledede RPE, oppdaget forskerne ABCA4-proteinet på RPE-cellemembranen. De undersøkte rollen til ABCA4 i RPE-utvikling ved å bruke CRISPR/Cas9-genredigeringsteknologien for å generere pasientavledet RPE uten ABCA4, kalt en ABCA4-knockout. De fant at tap av ABCA4 ikke påvirket modningen av pasientavledet RPE.

Imidlertid, når RPE som mangler ABCA4 ble utsatt for normale (villtype) fotoreseptor-ytre segmenter, akkumulerte RPE-cellene intracellulære lipidavleiringer.

Ytterligere testing av ABCA4-knockoutene viste bevis på defekt RPE-lipidmetabolisme og en svekket evne til å fordøye fotoreseptorens ytre segmenter, noe som førte til lipidavsetning i RPE-celler.

Dette er den første rapporten som kobler tap av ABCA4-funksjon i human RPE til intracellulære lipidavleiringer i disse cellene uten å eksponere de ytre segmentene av ABCA4-mutant fotoreseptoren. Over tid kan disse lipidavleiringene bidra til RPE-atrofi, noe som fører til fotoreseptordegenerasjon.

"Rapporten vår gir veiledning for en genterapitilnærming for å bekjempe RPE," sa hovedetterforsker Kapil Bharti, Ph.D., hovedetterforsker ved NEIs avdeling for Ocular and Stem Cell Translation Research. "Våre data tyder på at i tillegg til å korrigere ABCA4-tap av funksjon i fotoreseptorer, må genterapier også målrette mot RPE-celler."

Denne forskningen er en del av en større NEI-innsats for å adressere den begrensede tilgjengeligheten av pasientavledede stamcellelinjer for å studere Stargardts sykdom. For å overvinne denne barrieren startet NEI et STGD1 iPSC-bankprogram fra pasienter med forskjellige ABAC4-mutasjoner. Disse cellene vil bli gjort tilgjengelig for allmennheten for mekanistiske og genotype-fenotype studier.

Arbeidet ble finansiert av NEI Intramural Research Program.

Kilde:

National Institutes of Health

.