Odkritje kaže na novo razumevanje napredovanja Stargardtove bolezni

Odkritje kaže na novo razumevanje napredovanja Stargardtove bolezni

Z uporabo novega modela na osnovi matičnih celic, izdelanega iz kožnih celic, so znanstveniki našli prve neposredne dokaze, da mutacije gena ABCA4, povezane s Stargardtom, vplivajo na plast celic v očesu, imenovano retinalni pigmentni epitelij (RPE). Odkritje zagotavlja novo razumevanje napredovanja Stargardtove bolezni in predlaga terapevtsko strategijo za bolezen, ki je trenutno ni mogoče zdraviti. Študija je bila izvedena na Nacionalnem inštitutu za oči (NEI), ki je del Nacionalnega inštituta za zdravje. Rezultati so bili danes objavljeni na spletu v poročilih o matičnih celicah.

Ta novi model bo pospešil razvoj zdravljenja Stargardtove bolezni. Za to bolezen nimamo zdravljenja, deloma zato, ker je redka. Ta model teoretično ustvarja neomejeno količino človeških celic za preučevanje.

Michael F. Chiang, dr.Direktor NEI

Stargardt prizadene približno 1 od 10.000 ljudi v Združenih državah

Stargardtova bolezen povzroča progresivno izgubo centralnega in nočnega vida. Izguba vida je povezana s toksičnim kopičenjem z lipidi bogatih usedlin v RPE, katerih primarna vloga je podpirati in hraniti svetlobno občutljive fotoreceptorje mrežnice. V normalnih pogojih gen ABCA4 proizvaja beljakovino, ki preprečuje to strupeno kopičenje. Prejšnje raziskave so pokazale, da Stargardtovo bolezen povzročajo različne mutacije v genu ABCA4. Znano je, da je več kot 800 mutacij ABCA4 povezanih s širokim spektrom fenotipov Stargardtove bolezni.

Eden od načinov, kako RPE podpira fotoreceptorje, je namestitev njihovih izrabljenih zunanjih segmentov, s čimer ohranja celico obrezano in zdravo. Pri Stargardtovi bolezni mnogi znanstveniki verjamejo, da celice RPE odmrejo po zaužitju strupenih stranskih produktov pri zaužitju zunanjih segmentov in da to posledično vodi do smrti fotoreceptorjev in izgube vida.

Velik del trenutnega razumevanja Stargardtove bolezni je bil pridobljen s preučevanjem mišjih modelov, ki so sami po sebi omejeni zaradi velike genetske variabilnosti bolezni pri ljudeh. Z uporabo modela človeškega RPE so raziskovalci NEI lahko ugotovili, ali so mutacije gena ABCA4 neposredno vplivale na RPE neodvisno od fotoreceptorjev.

Za razvoj modela so raziskovalci vzeli kožne celice bolnikov Stargardt, jih pretvorili v matične celice in nato prepričali matične celice, da se diferencirajo v celice RPE. Pri preučevanju RPE, ki izhaja iz bolnikov, so raziskovalci odkrili protein ABCA4 na celični membrani RPE. Preučili so vlogo ABCA4 pri razvoju RPE z uporabo tehnologije za urejanje genov CRISPR/Cas9 za generiranje RPE, ki izhaja iz pacienta, brez ABCA4, kar se imenuje ABCA4 knockout. Ugotovili so, da izguba ABCA4 ni vplivala na zorenje RPE, ki izhaja iz bolnikov.

Vendar, ko je bil RPE brez ABCA4 izpostavljen normalnim (divjim) zunanjim segmentom fotoreceptorjev, so celice RPE kopičile znotrajcelične lipidne usedline.

Nadaljnje testiranje izločitev ABCA4 je pokazalo dokaze o okvarjeni presnovi lipidov RPE in oslabljeni sposobnosti prebave zunanjih segmentov fotoreceptorjev, kar vodi do odlaganja lipidov v celicah RPE.

To je prvo poročilo, ki povezuje izgubo funkcije ABCA4 v človeškem RPE z znotrajceličnimi lipidnimi usedlinami v teh celicah, ne da bi pri tem izpostavili zunanje segmente mutantnega fotoreceptorja ABCA4. Sčasoma lahko te usedline lipidov prispevajo k atrofiji RPE, kar povzroči degeneracijo fotoreceptorjev.

"Naše poročilo vsebuje smernice za pristop genske terapije za boj proti RPE," je povedal glavni raziskovalec študije dr. Kapil Bharti, glavni raziskovalec oddelka NEI za raziskave prevajanja oči in izvornih celic. "Naši podatki kažejo, da morajo genske terapije poleg popravka izgube funkcije ABCA4 v fotoreceptorjih ciljati tudi na celice RPE."

Ta raziskava je del večjega prizadevanja NEI za obravnavo omejene razpoložljivosti izvornih celičnih linij bolnikov za preučevanje Stargardtove bolezni. Da bi premagal to oviro, je NEI sprožil bančni program STGD1 iPSC pri bolnikih z različnimi mutacijami ABAC4. Te celice bodo na voljo širši javnosti za mehanične in genotipsko-fenotipske študije.

Delo je financiral Intramural Research Program NEI.

Vir:

Nacionalni inštituti za zdravje

.