这一发现使人们对斯塔加特病的进展有了新的认识

这一发现使人们对斯塔加特病的进展有了新的认识

使用由皮肤细胞制成的新的基于干细胞的模型，科学家们发现了第一个直接证据，表明与 Stargardt 相关的 ABCA4 基因突变影响眼睛中称为视网膜色素上皮 (RPE) 的细胞层。 这一发现提供了对斯塔加特病进展的新认识，并为目前无法治疗的疾病提出了治疗策略。 该研究是在美国国立卫生研究院下属的国家眼科研究所（NEI）进行的。 研究结果今天在线发表在《干细胞报告》上。

这种新模型将加速斯塔加特病治疗方法的开发。 我们缺乏针对这种疾病的治疗方法，部分原因是这种疾病很罕见。 该模型理论上可以创造无限量的人体细胞供研究。”

迈克尔·F·蒋医学博士，内伊总监

Stargardt 影响美国约万分之一的人

斯塔加特病会导致中央视力和夜视进行性丧失。 视力丧失与视网膜色素上皮中富含脂质沉积物的有毒积累有关，其主要作用是支持和滋养视网膜的光敏感光器。 在正常情况下，ABCA4 基因会产生一种蛋白质来防止这种毒性积聚。 此前的研究表明，Stargardt 病是由 ABCA4 基因的多种突变引起的。 已知超过 800 个 ABCA4 突变与多种 Stargardt 病表型相关。

RPE 支持光感受器的一种方式是容纳其用过的外节，保持细胞修剪和健康。 在斯塔加特氏病中，许多科学家认为，RPE细胞在摄入外部节段时摄入有毒副产物后死亡，这反过来会导致光感受器死亡和视力丧失。

目前对斯塔加特氏病的大部分了解都是通过对小鼠模型的研究获得的，但由于该病在人类中存在较大的遗传变异性，这些模型本身就受到限制。 利用人类 RPE 模型，NEI 研究人员能够确定 ABCA4 基因突变是否独立于光感受器直接影响 RPE。

为了开发该模型，研究人员从 Stargardt 患者身上提取皮肤细胞，将其转化为干细胞，然后诱导干细胞分化为 RPE 细胞。 在检查源自患者的 RPE 时，研究人员在 RPE 细胞膜上发现了 ABCA4 蛋白。 他们通过使用 CRISPR/Cas9 基因编辑技术生成不含 ABCA4 的患者源性 RPE（称为 ABCA4 敲除），研究了 ABCA4 在 RPE 发育中的作用。 他们发现 ABCA4 的缺失并不影响患者来源的 RPE 的成熟。

然而，当缺乏 ABCA4 的 RPE 暴露于正常（野生型）光感受器外节时，RPE 细胞会积累细胞内脂质沉积物。

对 ABCA4 敲除的进一步测试显示，RPE 脂质代谢缺陷和消化光感受器外节的能力受损，导致 RPE 细胞中脂质沉积。

这是第一份将人类 RPE 中 ABCA4 功能丧失与这些细胞中的细胞内脂质沉积联系起来的报告，而无需暴露 ABCA4 突变光感受器的外部片段。 随着时间的推移，这些脂质沉积物会导致视网膜色素上皮萎缩，导致光感受器退化。

“我们的报告为对抗 RPE 的基因治疗方法提供了指导，”研究首席研究员、NEI 眼部和干细胞转化研究部首席研究员 Kapil Bharti 博士说。 “我们的数据表明，除了纠正光感受器中 ABCA4 功能的丧失之外，基因疗法还必须针对 RPE 细胞。”

这项研究是 NEI 更大努力的一部分，旨在解决研究 Stargardt 病的患者来源干细胞系的可用性有限的问题。 为了克服这一障碍，NEI 针对具有各种 ABAC4 突变的患者启动了 STGD1 iPSC 库计划。 这些细胞将提供给公众用于机制和基因型-表型研究。

这项工作由 NEI 校内研究计划资助。

来源：

美国国立卫生研究院

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