Pokročilý typ nanočástic by mohl pomoci v boji proti těžko léčitelným rakovinám

Pokročilý typ nanočástic by mohl pomoci v boji proti těžko léčitelným rakovinám

Nanočástice nebo malé molekuly, které mohou dodávat užitečné množství léků a dalších látek, jsou příslibem pro léčbu rakoviny. Vědci je dokážou postavit v různých formách z různých materiálů, často jako porézní, krystalům podobné struktury vyrobené z mřížky kovu a organických sloučenin nebo jako kapsle, které svůj obsah uzavírají do obalu. Když jsou tyto částice injikovány do nádoru, mohou poskytovat léčbu, která přímo napadá rakovinné buňky, nebo doplňují jiné léčby, jako je imunoterapie a ozařování.

Ve společném úsilí mezi odborníky na rakovinu a chemiky vytvořili vědci z University of Chicago pokročilý typ nanočástic, které nesou sloučeninu odvozenou od bakterií, která se zaměřuje na silnou signální dráhu imunitního systému zvanou STING. Částice narušují strukturu krevních cév nádoru a stimulují imunitní odpověď. Tento přístup také pomáhá překonat rezistenci vůči imunoterapii u určitých nádorů pankreatu a také zlepšuje odpověď na radiační terapii u gliomů.

Jednalo se o neobvyklou spolupráci mezi medicínou a anorganickou chemií při řešení této nenaplněné potřeby léčit nádory, které nelze léčit konvenční terapií. Podařilo se nám poskytnout imunostimulant, který sám o sobě má protinádorovou aktivitu a umožnil ozařování a imunoterapii k vyléčení těchto nádorů.“

Ralph Weichselbaum, MD, Daniel K. Ludwig vážený profesor služeb a předseda radiační a buněčné onkologie v UChicago

Studie „Zinkové cyklo di-AMP nanočástice cílí a potlačují nádory prostřednictvím aktivace endotelu STING a reinvigorace makrofágů souvisejících s nádorem“, byla publikována 26. října 2022 v Nature Nanotechnology.

Studené, horké a horké nádory

Jak už to u rakoviny bývá, některé nádory jsou odolné i vůči nejmodernější léčbě. Imunoterapie uvolňuje imunitní systém těla, aby našel a zničil rakovinné buňky, ale nádory musí být „horké“ nebo zanícené, aby tato léčba byla účinná. Takzvané „studené“ nádory, které nejsou zanícené, se mohou před imunitním systémem skrývat, ale dále rostou a tvoří metastázy.

Ve dvou studiích publikovaných v roce 2014 Weichselbaum a další vědci z UChicaga prokázali, že myši postrádající proteinovou dráhu zvanou STING nevyvinuly účinnou imunitní odpověď na rakovinu v kombinaci s imunoterapií nebo léčbou vysokými dávkami záření. STING, zkratka pro Stimulator of Interferon Genes Complex, je klíčovou součástí procesu, na který se imunitní systém spoléhá při detekci hrozeb – jako jsou infekce nebo rakovinné buňky – charakterizované přítomností DNA, která je poškozená nebo na nesprávném místě, uvnitř buňky, ale mimo jádro.

Od té doby se STING stal lákavým cílem pro léčbu k zahřátí studených nádorů a zahřátí již horkých nádorů. To však bylo náročné, protože léky, které stimulují dráhu STING, jsou obvykle velmi malé a rozpustné ve vodě. Při intravenózní injekci se rychle vylučují renální filtrací a ve vysokých dávkách mohou způsobit toxicitu pro normální tkáně.

Wenbin Lin, PhD, profesor chemie James Franck na UChicago, se specializuje na budování nanostruktur, které mohou do nádorů dodávat různé sloučeniny. Nanočástice mají tendenci se zachycovat v nádorech kvůli jejich spletitému vaskulárnímu a lymfatickému systému, což jim umožňuje dodávat větší množství užitečného zatížení přesně tam, kde je potřeba. Lin vyvinul nový typ částic nazývaných koordinační polymery v nanoměřítku (NCP), které mají netoxické zinkofosfátové jádro obklopené lipidovými vrstvami. Tyto NCP mají výhodu, že mohou být upraveny pro řízené uvolňování, což dále zvyšuje ukládání léčiva v nádorech.

Lin, který je vystudovaný jako anorganický chemik, říká, že jeho zkušenosti s vývojem částic s různými vlastnostmi ho staví do jedinečné situace při práci na léčebných postupech. "Je to unikátní technologie, která se dobře hodí k dodávání mnoha léků. Už víme, jak upravit povrch tak, aby mohly cirkulovat v krvi a nebyly pohlceny makrofágy," řekl.

Všestranná technologie

V nové studii týmy Weichselbauma a Lina naplnily NCP nukleotidem nazývaným cyklický dimerní adenosinmonofosfát (CDA). CDA je část DNA, kterou bakterie produkují, když napadnou hostitele; jeho náhlý výskyt – ať už prostřednictvím infekce nebo prostřednictvím nanočástice – spouští dráhu STING a vrozenou imunitní odpověď hostitele v boji proti rakovině.

Tato zesílená imunitní odpověď napadla nádory různými způsoby, potlačila růst nádoru a zabránila metastázám u několika typů rakoviny. Ničil endoteliální buňky v cévách nádorů a dále zvyšoval ukládání CDA v nádorech. Překvapivě také zlepšil schopnost makrofágů asociovaných s nádorem, které infiltrovaly nádory, prezentovat antigeny, které je označují pro útok protinádorovými T buňkami.

Navíc tento přístup učinil nezanícené, studené nádory slinivky břišní náchylnější k léčbě imunoterapií. Byl také účinný proti gliomu tím, že účinně procházel hematoencefalickou bariérou, aby zvrátil rezistenci vůči imunoterapii a zvýšil účinky radiační léčby.

"To je skvělá část těchto nanoformulací. Podařilo se nám zapouzdřit agonistu STING, který je extrémně účinný a podporuje vrozenou i adaptivní imunitu," řekl Weichselbaum.

Lin, který založil začínající společnost s názvem Coordination Pharmaceuticals na vývoj NCP, je nadšený z jejich potenciálu pro další klinické aplikace.

"To má obrovský potenciál, protože nejsme omezeni na jedinou sloučeninu. Můžeme formulovat jiné nukleotidy a používat jiné léky ve stejném NCP," řekl. "Technologie je všestranná a hledáme způsoby, jak optimalizovat formulace, abychom dostali více kandidátů NCP do klinických studií. Malé startupy mohou posunout klinické kandidáty za mnohem kratší dobu než velké farmaceutické společnosti."

Zdroj:

University of Chicago

Odkaz:

Yang, K. a kol. (2022) Zinek-cyklické di-AMP nanočástice cílí a potlačují nádory prostřednictvím aktivace endotelu STING a resuscitace makrofágů související s nádorem. Přírodní nanotechnologie. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.