Ο προηγμένος τύπος νανοσωματιδίων θα μπορούσε να βοηθήσει στην καταπολέμηση των δύσκολων στη θεραπεία καρκίνων

Ο προηγμένος τύπος νανοσωματιδίων θα μπορούσε να βοηθήσει στην καταπολέμηση των δύσκολων στη θεραπεία καρκίνων

Τα νανοσωματίδια, ή τα μικροσκοπικά μόρια που μπορούν να προσφέρουν ένα ωφέλιμο φορτίο φαρμάκων και άλλων παραγόντων, υπόσχονται για τη θεραπεία του καρκίνου. Οι επιστήμονες μπορούν να τα κατασκευάσουν σε διάφορες μορφές από διαφορετικά υλικά, συχνά ως πορώδεις, κρυσταλλικές δομές κατασκευασμένες από πλέγμα μετάλλων και οργανικών ενώσεων, ή ως κάψουλες που περικλείουν το περιεχόμενό τους σε ένα κέλυφος. Όταν αυτά τα σωματίδια εγχέονται σε έναν όγκο, μπορούν να προσφέρουν θεραπείες που επιτίθενται απευθείας στα καρκινικά κύτταρα ή να συμπληρώνουν άλλες θεραπείες όπως η ανοσοθεραπεία και η ακτινοβολία.

Σε μια κοινή προσπάθεια μεταξύ ειδικών για τον καρκίνο και χημικών, ερευνητές του Πανεπιστημίου του Σικάγο δημιούργησαν έναν προηγμένο τύπο νανοσωματιδίου που φέρει μια ένωση προερχόμενη από βακτήρια που στοχεύει ένα ισχυρό μονοπάτι σηματοδότησης του ανοσοποιητικού συστήματος που ονομάζεται STING. Τα σωματίδια διαταράσσουν τη δομή των αιμοφόρων αγγείων του όγκου και διεγείρουν μια ανοσολογική απόκριση. Αυτή η προσέγγιση βοηθά επίσης να ξεπεραστεί η αντίσταση στις θεραπείες ανοσοθεραπείας σε ορισμένους όγκους του παγκρέατος και επίσης βελτιώνει την ανταπόκριση στην ακτινοθεραπεία στα γλοιώματα.

Αυτή ήταν μια ασυνήθιστη συνεργασία μεταξύ της ιατρικής και της ανόργανης χημείας για την αντιμετώπιση αυτής της ανεκπλήρωτης ανάγκης για τη θεραπεία όγκων που δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν με συμβατική θεραπεία. Ήμασταν σε θέση να παράσχουμε ένα ανοσοδιεγερτικό που το ίδιο έχει αντικαρκινική δράση και επέτρεψε στην ακτινοβολία και την ανοσοθεραπεία να θεραπεύσουν αυτούς τους όγκους».

Ralph Weichselbaum, MD, Daniel K. Ludwig Διακεκριμένος Καθηγητής Υπηρεσίας και Πρόεδρος Ακτινοβολίας και Κυτταρικής Ογκολογίας στο UChicago

Η μελέτη, «Τα νανοσωματίδια ψευδαργύρου κυκλοδι-ΑΜΡ στοχεύουν και καταστέλλουν όγκους μέσω της ενεργοποίησης του ενδοθηλίου STING και της αναζωογόνησης των μακροφάγων που σχετίζεται με τον όγκο», δημοσιεύτηκε στις 26 Οκτωβρίου 2022 στο Nature Nanotechnology.

Κρύοι, ζεστοί και θερμότεροι όγκοι

Όπως συμβαίνει πάντα με τον καρκίνο, ορισμένοι όγκοι αποδεικνύονται ανθεκτικοί ακόμη και στις πιο σύγχρονες θεραπείες. Η ανοσοθεραπεία απελευθερώνει το ανοσοποιητικό σύστημα του σώματος για να βρει και να καταστρέψει καρκινικά κύτταρα, αλλά οι όγκοι πρέπει να είναι «καυτοί» ή φλεγμονώδεις για να είναι αποτελεσματικές αυτές οι θεραπείες. Οι λεγόμενοι «ψυχροί» όγκοι, οι οποίοι δεν έχουν φλεγμονή, μπορούν να κρυφτούν από το ανοσοποιητικό σύστημα αλλά να συνεχίσουν να αναπτύσσονται και να σχηματίζουν μεταστάσεις.

Σε δύο μελέτες που δημοσιεύθηκαν το 2014, ο Weichselbaum και άλλοι ερευνητές του UChicago έδειξαν ότι τα ποντίκια που δεν είχαν πρωτεϊνικό μονοπάτι που ονομάζεται STING δεν ανέπτυξαν αποτελεσματική ανοσοαπόκριση στον καρκίνο όταν συνδυάζονταν με ανοσοθεραπεία ή θεραπεία ακτινοβολίας υψηλής δόσης. Το STING, συντομογραφία του Stimulator of Interferon Genes Complex, είναι ένα κρίσιμο μέρος της διαδικασίας στην οποία βασίζεται το ανοσοποιητικό σύστημα για την ανίχνευση απειλών – όπως λοιμώξεις ή καρκινικά κύτταρα – που χαρακτηρίζεται από την παρουσία DNA που είναι κατεστραμμένο ή σε λάθος μέρος, μέσα στο κύτταρο αλλά έξω από τον πυρήνα.

Από τότε, το STING έχει γίνει ένας δελεαστικός στόχος για θεραπείες για τη θέρμανση των ψυχρών όγκων και για την αύξηση της θερμοκρασίας των ήδη καυτών όγκων. Ωστόσο, αυτό ήταν δύσκολο γιατί τα φάρμακα που διεγείρουν την οδό STING είναι συνήθως πολύ μικρά και υδατοδιαλυτά. Όταν ενίονται ενδοφλεβίως, απεκκρίνονται γρήγορα με νεφρική διήθηση και σε υψηλές δόσεις μπορεί να προκαλέσουν τοξικότητα στους φυσιολογικούς ιστούς.

Ο Wenbin Lin, PhD, James Franck Καθηγητής Χημείας στο UChicago, ειδικεύεται στην κατασκευή νανοδομών που μπορούν να μεταφέρουν μια ποικιλία ενώσεων στους όγκους. Τα νανοσωματίδια τείνουν να παγιδεύονται σε όγκους λόγω των μπερδεμένων αγγειακών και λεμφικών συστημάτων τους, επιτρέποντάς τους να μεταφέρουν περισσότερα από τα ωφέλιμα φορτία τους ακριβώς εκεί που χρειάζονται. Η Lin έχει αναπτύξει έναν νέο τύπο σωματιδίων που ονομάζεται πολυμερή συντονισμού νανοκλίμακας (NCPs) που έχουν έναν μη τοξικό πυρήνα φωσφορικού ψευδαργύρου που περιβάλλεται από στρώματα λιπιδίων. Αυτά τα NCPs έχουν το πλεονέκτημα ότι μπορούν να κατασκευαστούν για ελεγχόμενη απελευθέρωση, αυξάνοντας περαιτέρω την εναπόθεση φαρμάκου σε όγκους.

Ο Lin, ο οποίος είναι εκπαιδευμένος ως ανόργανος χημικός, λέει ότι η εμπειρία του στην ανάπτυξη σωματιδίων με διαφορετικές ιδιότητες τον φέρνει σε μια μοναδική κατάσταση όταν εργάζεται σε ιατρικές θεραπείες. "Είναι μια μοναδική τεχνολογία που ταιριάζει καλά στη χορήγηση πολλών φαρμάκων. Γνωρίζουμε ήδη πώς να τροποποιήσουμε την επιφάνεια έτσι ώστε να μπορούν να κυκλοφορούν στο αίμα και να μην καταποντίζονται από μακροφάγα", είπε.

Μια ευέλικτη τεχνολογία

Στη νέα μελέτη, οι ομάδες Weichselbaum και Lin φόρτωσαν τα NCPs με ένα νουκλεοτίδιο που ονομάζεται κυκλική διμερική μονοφωσφορική αδενοσίνη (CDA). Το CDA είναι ένα κομμάτι DNA που παράγουν τα βακτήρια όταν εισβάλλουν σε έναν ξενιστή. Η ξαφνική εμφάνισή του - είτε μέσω μόλυνσης είτε μέσω νανοσωματιδίου - ενεργοποιεί την οδό STING και την έμφυτη ανοσολογική απόκριση του ξενιστή για την καταπολέμηση του καρκίνου.

Αυτή η ενισχυμένη ανοσοαπόκριση επιτέθηκε στους όγκους με διάφορους τρόπους, καταστέλλοντας την ανάπτυξη του όγκου και αποτρέποντας τη μετάσταση σε διάφορους τύπους καρκίνου. Κατέστρεψε τα ενδοθηλιακά κύτταρα στα αιμοφόρα αγγεία των όγκων και αύξησε περαιτέρω την εναπόθεση CDA στους όγκους. Παραδόξως, βελτίωσε επίσης την ικανότητα των μακροφάγων που σχετίζονται με όγκους που είχαν διεισδύσει σε όγκους να παρουσιάζουν αντιγόνα που τους σηματοδοτούν για επίθεση από αντικαρκινικά Τ κύτταρα.

Επιπλέον, αυτή η προσέγγιση έκανε τους μη φλεγμονώδεις, ψυχρούς όγκους του παγκρέατος πιο επιρρεπείς σε θεραπεία ανοσοθεραπείας. Ήταν επίσης αποτελεσματικό κατά του γλοιώματος διαπερνώντας αποτελεσματικά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό για να αντιστρέψει την αντίσταση στην ανοσοθεραπεία και να ενισχύσει τα αποτελέσματα των θεραπειών με ακτινοβολία.

"Αυτό είναι το λαμπρό μέρος αυτών των νανοσκευασμάτων. Καταφέραμε να ενθυλακώσουμε έναν αγωνιστή STING που είναι εξαιρετικά ισχυρός και προάγει τόσο την έμφυτη όσο και την προσαρμοστική ανοσία", είπε ο Weichselbaum.

Ο Lin, ο οποίος ίδρυσε μια start-up εταιρεία με την ονομασία Coordination Pharmaceuticals για την ανάπτυξη NCPs, είναι ενθουσιασμένος με τις δυνατότητές τους για περαιτέρω κλινικές εφαρμογές.

"Αυτό έχει τεράστιες δυνατότητες επειδή δεν περιοριζόμαστε σε μία μόνο ένωση. Μπορούμε να διαμορφώσουμε άλλα νουκλεοτίδια και να χρησιμοποιήσουμε άλλα φάρμακα στο ίδιο NCP", είπε. "Η τεχνολογία είναι ευέλικτη και αναζητούμε τρόπους για να βελτιστοποιήσουμε τα σκευάσματα για να προσφέρουμε περισσότερους υποψηφίους NCP σε κλινικές δοκιμές. Οι μικρές νεοφυείς επιχειρήσεις μπορούν να προωθήσουν κλινικούς υποψηφίους σε πολύ λιγότερο χρόνο από τις μεγάλες φαρμακευτικές εταιρείες."

Πηγή:

Πανεπιστήμιο του Σικάγο

Αναφορά:

Yang, Κ., et αϊ. (2022) Τα νανοσωματίδια ψευδαργύρου-κυκλικού δι-AMP στοχεύουν και καταστέλλουν όγκους μέσω της ενεργοποίησης του ενδοθηλίου STING και της αναζωογόνησης των μακροφάγων που σχετίζεται με τον όγκο. Νανοτεχνολογία της φύσης. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.