Un tipo avanzado de nanopartículas podría ayudar a combatir cánceres difíciles de tratar

Un tipo avanzado de nanopartículas podría ayudar a combatir cánceres difíciles de tratar

Las nanopartículas, o moléculas diminutas que pueden administrar una carga útil de medicamentos y otros agentes, son prometedoras para el tratamiento del cáncer. Los científicos pueden construirlos en diversas formas a partir de diferentes materiales, a menudo como estructuras porosas, parecidas a cristales, hechas de una red de compuestos metálicos y orgánicos, o como cápsulas que encierran su contenido en una cáscara. Cuando estas partículas se inyectan en un tumor, pueden administrar tratamientos que ataquen directamente a las células cancerosas o complementar otros tratamientos como la inmunoterapia y la radiación.

En un esfuerzo conjunto entre especialistas en cáncer y químicos, investigadores de la Universidad de Chicago han formulado un tipo avanzado de nanopartícula que transporta un compuesto derivado de bacterias que se dirige a una poderosa vía de señalización del sistema inmunológico llamada STING. Las partículas alteran la estructura de los vasos sanguíneos del tumor y estimulan una respuesta inmune. Este enfoque también ayuda a superar la resistencia a los tratamientos de inmunoterapia en ciertos tumores pancreáticos y también mejora la respuesta a la radioterapia en los gliomas.

Se trató de una colaboración inusual entre la medicina y la química inorgánica para abordar esta necesidad insatisfecha de tratar tumores que no pueden tratarse con terapia convencional. Pudimos proporcionar un inmunoestimulante que en sí mismo tiene actividad antitumoral y permitimos que la radiación y la inmunoterapia curen estos tumores”.

Ralph Weichselbaum, MD, Profesor de Servicio Distinguido Daniel K. Ludwig y Presidente de Oncología Celular y Radioterápica en UChicago

El estudio, “Las nanopartículas de ciclodi-AMP de zinc se dirigen y suprimen los tumores mediante la activación endotelial de STING y la revitalización de los macrófagos asociados a tumores”, se publicó el 26 de octubre de 2022 en Nature Nanotechnology.

Tumores fríos, calientes y más calientes

Como siempre ocurre con el cáncer, algunos tumores resultan resistentes incluso a los tratamientos más modernos. La inmunoterapia libera el sistema inmunológico del cuerpo para encontrar y destruir células cancerosas, pero los tumores deben estar "calientes" o inflamados para que estos tratamientos sean efectivos. Los llamados tumores “fríos”, que no están inflamados, pueden esconderse del sistema inmunológico pero continúan creciendo y formando metástasis.

En dos estudios publicados en 2014, Weichselbaum y otros investigadores de UChicago demostraron que los ratones que carecían de una vía proteica llamada STING no desarrollaban una respuesta inmune eficaz contra el cáncer cuando se combinaban con inmunoterapia o tratamiento de radiación en dosis altas. STING, abreviatura de Estimulador del Complejo de Genes de Interferón, es una parte crucial del proceso en el que se basa el sistema inmunológico para detectar amenazas, como infecciones o células cancerosas, que se caracteriza por la presencia de ADN dañado o en el lugar equivocado, dentro de la célula pero fuera del núcleo.

Desde entonces, STING se ha convertido en un objetivo tentador para tratamientos para calentar tumores fríos y calentar más los tumores que ya están calientes. Sin embargo, esto fue un desafío porque los medicamentos que estimulan la vía STING suelen ser muy pequeños y solubles en agua. Cuando se inyectan por vía intravenosa, se excretan rápidamente por filtración renal y en dosis altas pueden causar toxicidad en los tejidos normales.

Wenbin Lin, PhD, profesor de química James Franck en UChicago, se especializa en la construcción de nanoestructuras que pueden administrar una variedad de compuestos a los tumores. Las nanopartículas tienden a quedar atrapadas en los tumores debido a sus sistemas vasculares y linfáticos enredados, lo que les permite entregar más cargas útiles exactamente donde se necesitan. Lin ha desarrollado un nuevo tipo de partículas llamadas polímeros de coordinación a nanoescala (NCP, por sus siglas en inglés) que tienen un núcleo de fosfato de zinc no tóxico rodeado de capas lipídicas. Estas NCP tienen la ventaja de que pueden diseñarse para una liberación controlada, lo que aumenta aún más la deposición de fármacos en los tumores.

Lin, que tiene formación como químico inorgánico, dice que su experiencia en el desarrollo de partículas con diferentes propiedades lo coloca en una situación única cuando trabaja en tratamientos médicos. "Es una tecnología única que se adapta bien a la administración de muchos fármacos. Ya sabemos cómo modificar la superficie para que puedan circular en la sangre y no ser engullidos por los macrófagos", afirmó.

Una tecnología versátil

En el nuevo estudio, los equipos de Weichselbaum y Lin cargaron los NCP con un nucleótido llamado monofosfato de adenosina dimérico cíclico (CDA). CDA es un fragmento de ADN que las bacterias producen cuando invaden un huésped; su aparición repentina, ya sea a través de una infección o de una nanopartícula, desencadena la vía STING y la respuesta inmune innata del huésped para combatir el cáncer.

Esta respuesta inmune mejorada atacó los tumores de diversas maneras, suprimiendo el crecimiento tumoral y previniendo la metástasis en varios tipos de cáncer. Destruyó las células endoteliales en los vasos sanguíneos de los tumores y aumentó aún más la deposición de CDA en los tumores. Sorprendentemente, también mejoró la capacidad de los macrófagos asociados a tumores que se habían infiltrado en los tumores para presentar antígenos que los marcan para el ataque de las células T antitumorales.

Además, este enfoque hizo que los tumores pancreáticos fríos y no inflamados fueran más susceptibles al tratamiento con inmunoterapia. También fue eficaz contra el glioma al cruzar eficazmente la barrera hematoencefálica para revertir la resistencia a la inmunoterapia y mejorar los efectos de los tratamientos de radiación.

"Esa es la parte brillante de estas nanoformulaciones. Pudimos encapsular un agonista de STING que es extremadamente potente y promueve la inmunidad tanto innata como adaptativa", dijo Weichselbaum.

Lin, que fundó una nueva empresa llamada Coordination Pharmaceuticals para desarrollar NCP, está entusiasmada con su potencial para futuras aplicaciones clínicas.

"Esto tiene un potencial enorme porque no estamos limitados a un solo compuesto. Podemos formular otros nucleótidos y utilizar otros fármacos en el mismo NCP", afirmó. "La tecnología es versátil y estamos buscando formas de optimizar las formulaciones para que más candidatos NCP participen en ensayos clínicos. Las pequeñas empresas emergentes pueden promover candidatos clínicos en mucho menos tiempo que las grandes compañías farmacéuticas".

Fuente:

universidad de chicago

Referencia:

Yang, K., et al. (2022) Las nanopartículas de di-AMP cíclico de zinc se dirigen a los tumores y los suprimen mediante la activación endotelial de STING y la reanimación de macrófagos asociados a tumores. Nanotecnología de la naturaleza. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

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