Täiustatud tüüpi nanoosakesed võivad aidata võidelda raskesti ravitavate vähkkasvajate vastu

Täiustatud tüüpi nanoosakesed võivad aidata võidelda raskesti ravitavate vähkkasvajate vastu

Nanoosakesed või väikesed molekulid, mis suudavad tarnida palju ravimeid ja muid aineid, on vähiravis paljutõotavad. Teadlased saavad neid ehitada erinevatest materjalidest erineval kujul, sageli poorsete kristallilaadsete struktuuridena, mis on valmistatud metallide ja orgaaniliste ühendite võrest, või kapslitena, mis sulgevad nende sisu kesta. Kui need osakesed süstitakse kasvajasse, võivad nad pakkuda ravi, mis ründab otseselt vähirakke või täiendab muid ravimeetodeid, nagu immunoteraapia ja kiiritus.

Chicago ülikooli teadlased on vähispetsialistide ja keemikute ühises jõupingutuses koostanud täiustatud tüüpi nanoosakesi, mis kannavad bakteritest pärinevat ühendit, mis on suunatud võimsale immuunsüsteemi signaaliülekanderajale, mida nimetatakse STINGiks. Osakesed rikuvad kasvaja veresoonte struktuuri ja stimuleerivad immuunvastust. See lähenemisviis aitab ületada ka teatud pankrease kasvajate resistentsust immunoteraapia ravi suhtes ja parandab ka kiiritusravi vastust glioomide korral.

See oli ebatavaline koostöö meditsiini ja anorgaanilise keemia vahel, et lahendada see rahuldamata vajadus ravida kasvajaid, mida ei saa ravida tavapärase raviga. Suutsime pakkuda immunostimulaatorit, millel on kasvajavastane toime ja mis võimaldas kiiritus- ja immunoteraapiat neid kasvajaid ravida.

Ralph Weichselbaum, MD, Daniel K. Ludwig UChicago kiirgus- ja rakuonkoloogia austatud teenistusprofessor ja õppetool

Uuring "Tsinktsüklodi-AMP nanoosakesed sihivad ja suruvad kasvajaid maha endoteeli STING-i aktiveerimise ja kasvajaga seotud makrofaagide taaselustamise kaudu" avaldati 26. oktoobril 2022 ajakirjas Nature Nanotechnology.

Külmad, kuumad ja kuumemad kasvajad

Nagu vähi puhul ikka, osutuvad mõned kasvajad resistentseks isegi kõige kaasaegsemate ravimeetodite suhtes. Immunoteraapia vabastab keha immuunsüsteemi vähirakkude leidmiseks ja hävitamiseks, kuid kasvajad peavad olema "kuumad" või põletikulised, et need ravimeetodid oleksid tõhusad. Nn külmad kasvajad, mis ei ole põletikulised, võivad immuunsüsteemi eest peituda, kuid kasvavad edasi ja moodustavad metastaase.

Kahes 2014. aastal avaldatud uuringus näitasid Weichselbaum ja teised UChicago teadlased, et hiirtel, kellel puudub STING-nimeline valgurada, ei tekkinud immuunravi või suure annuse kiiritusraviga kombineerimisel vähile tõhusat immuunvastust. STING, lühend sõnadest Interferon Genes Complexi stimulaator, on oluline osa protsessist, millele immuunsüsteem tugineb ohtude (nt infektsioonid või vähirakud) tuvastamisel, mida iseloomustab kahjustatud või vales kohas raku sees, kuid tuumast väljaspool asuv DNA.

Sellest ajast alates on STINGist saanud ahvatlev sihtmärk külmakasvajate soojendamiseks ja juba kuumade kasvajate kuumendamiseks. See oli aga keeruline, kuna STING-i rada stimuleerivad ravimid on tavaliselt väga väikesed ja vees lahustuvad. Intravenoossel süstimisel erituvad need kiiresti neerude kaudu filtreerides ja suurtes annustes võivad põhjustada toksilisust normaalsetele kudedele.

Wenbin Lin, PhD, UChicago keemiaprofessor James Franck, on spetsialiseerunud nanostruktuuride ehitamisele, mis võivad kasvajatesse toimetada mitmesuguseid ühendeid. Nanoosakesed kipuvad tuumoritesse kinni jääma nende sassis veresoonte ja lümfisüsteemide tõttu, võimaldades neil toimetada suurema osa kasulikust koormast täpselt sinna, kus neid vajatakse. Lin on välja töötanud uut tüüpi osakesi, mida nimetatakse nanoskaala koordinatsioonipolümeerideks (NCP), millel on mittetoksiline tsinkfosfaadi südamik, mida ümbritsevad lipiidikihid. Nendel NCP-del on eelis, et neid saab konstrueerida kontrollitud vabanemiseks, suurendades veelgi ravimite ladestumist kasvajates.

Lin, kes on koolitatud anorgaanilise keemikuks, ütleb, et tema kogemus erinevate omadustega osakeste väljatöötamisel seab ta meditsiinilise ravi kallal töötades ainulaadsesse olukorda. "Tegemist on ainulaadse tehnoloogiaga, mis sobib hästi paljude ravimite kohaletoimetamiseks. Teame juba praegu, kuidas pinda modifitseerida nii, et need saaksid veres ringelda ja mitte sattuda makrofaagide alla," ütles ta.

Mitmekülgne tehnoloogia

Uues uuringus laadisid Weichselbaumi ja Lini meeskonnad NCP-sid nukleotiidiga, mida nimetatakse tsükliliseks dimeerseks adenosiinmonofosfaadiks (CDA). CDA on DNA tükk, mida bakterid peremeesorganismi tungides toodavad; selle ootamatu ilmumine – kas infektsiooni või nanoosakeste kaudu – käivitab STINGi raja ja peremeesorganismi kaasasündinud immuunvastuse vähiga võitlemiseks.

See tugevdatud immuunvastus ründas kasvajaid mitmel viisil, pärssides kasvaja kasvu ja hoides ära metastaaside teket mitut tüüpi vähi korral. See hävitas endoteelirakud kasvajate veresoontes ja suurendas veelgi CDA ladestumist kasvajates. Üllataval kombel parandas see ka kasvajatega seotud makrofaagide võimet, mis olid infiltreerunud kasvajatesse, esitada antigeene, mis märgivad neid kasvajavastaste T-rakkude rünnakuks.

Lisaks muutis see lähenemisviis mittepõletikulised külmad pankrease kasvajad immuunteraapiale vastuvõtlikumaks. See oli efektiivne ka glioomi vastu, ületades tõhusalt hematoentsefaalbarjääri, muutes vastupanu immunoteraapiale ja suurendades kiiritusravi mõju.

"See on nende nanokoostiste geniaalne osa. Suutsime kapseldada STING-i agonisti, mis on äärmiselt tugev ja soodustab nii kaasasündinud kui ka adaptiivset immuunsust," ütles Weichselbaum.

Lin, kes asutas NCP-de arendamiseks idufirma nimega Coordination Pharmaceuticals, on põnevil nende potentsiaalist edasiseks kliiniliseks rakenduseks.

"Sellel on tohutu potentsiaal, sest me ei piirdu ühe ühendiga. Saame samas NCP-s formuleerida teisi nukleotiide ja kasutada teisi ravimeid," ütles ta. "Tehnoloogia on mitmekülgne ja me otsime viise, kuidas optimeerida koostisi, et saada rohkem NCP kandidaate kliinilistesse uuringutesse. Väikesed idufirmad suudavad kliinilisi kandidaate edasi viia palju lühema ajaga kui suured farmaatsiaettevõtted."

Allikas:

Chicago ülikool

Viide:

Yang, K. et al. (2022) Tsinktsüklilised di-AMP nanoosakesed sihivad ja pärsivad kasvajaid endoteeli STING-i aktiveerimise ja kasvajaga seotud makrofaagide elustamise kaudu. Looduse nanotehnoloogia. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.