Kehittyneet nanohiukkaset voivat auttaa torjumaan vaikeasti hoidettavia syöpiä

Kehittyneet nanohiukkaset voivat auttaa torjumaan vaikeasti hoidettavia syöpiä

Nanohiukkaset tai pienet molekyylit, jotka voivat toimittaa hyötykuorman lääkkeitä ja muita aineita, ovat lupaavia syövän hoidossa. Tiedemiehet voivat rakentaa niitä eri muodoissa eri materiaaleista, usein huokoisina, kidemäisinä rakenteina, jotka on tehty metallien ja orgaanisten yhdisteiden hilasta, tai kapseleina, jotka sulkevat sisällön kuoreen. Kun nämä hiukkaset ruiskutetaan kasvaimeen, ne voivat antaa hoitoja, jotka hyökkäävät syöpäsoluja suoraan tai täydentävät muita hoitoja, kuten immunoterapiaa ja säteilyä.

Chicagon yliopiston tutkijat ovat kehittäneet syöpäasiantuntijoiden ja kemistien yhteisellä ponnistelulla edistyneen tyyppisen nanopartikkelin, joka sisältää bakteeriperäistä yhdistettä, joka kohdistuu voimakkaaseen immuunijärjestelmän signaalireittiin nimeltä STING. Hiukkaset häiritsevät kasvaimen verisuonirakennetta ja stimuloivat immuunivastetta. Tämä lähestymistapa auttaa myös voittamaan vastustuskyvyn immunoterapiahoidoille tietyissä haimakasvaimissa ja myös parantaa vastetta sädehoitoon glioomissa.

Tämä oli epätavallinen yhteistyö lääketieteen ja epäorgaanisen kemian välillä vastatakseen tähän tyydyttämättömään tarpeeseen hoitaa kasvaimia, joita ei voida hoitaa tavanomaisella hoidolla. Pystyimme tarjoamaan immunostimulantin, jolla on kasvainten vastaista aktiivisuutta ja joka mahdollisti säteilyn ja immunoterapian näiden kasvainten parantamiseksi."

Ralph Weichselbaum, MD, Daniel K. Ludwig Arvostettu palveluprofessori ja säteily- ja soluonkologian johtaja UChicagossa

Tutkimus "Sinkin syklodi-AMP-nanohiukkaset kohdistavat ja tukahduttavat kasvaimia endoteelin STING-aktivaation ja kasvaimeen liittyvän makrofagien elvyttämisen kautta" julkaistiin 26. lokakuuta 2022 Nature Nanotechnologyssa.

Kylmä, kuuma ja kuumempi kasvaimet

Kuten aina syövän tapauksessa, jotkin kasvaimet osoittautuvat vastustuskykyisiksi jopa nykyaikaisimmille hoidoille. Immunoterapia vapauttaa kehon immuunijärjestelmän syöpäsolujen löytämiseksi ja tuhoamiseksi, mutta kasvainten on oltava "kuumia" tai tulehtuneita, jotta nämä hoidot olisivat tehokkaita. Niin kutsutut "kylmät" kasvaimet, jotka eivät ole tulehtuneet, voivat piiloutua immuunijärjestelmältä, mutta jatkavat kasvuaan ja muodostavat etäpesäkkeitä.

Kahdessa vuonna 2014 julkaistussa tutkimuksessa Weichselbaum ja muut UChicago-tutkijat osoittivat, että hiirillä, joilta puuttui STING-niminen proteiinireitti, ei kehittynyt tehokasta immuunivastetta syöpää vastaan, kun niitä yhdistettiin immunoterapian tai suuriannoksisen säteilyhoidon kanssa. STING, lyhenne sanoista Stimulator of Interferon Genes Complex, on ratkaiseva osa prosessia, johon immuunijärjestelmä luottaa havaitessaan uhkia – kuten infektioita tai syöpäsoluja – jolle on ominaista vaurioituneen tai väärässä paikassa solun sisällä, mutta ytimen ulkopuolella oleva DNA.

Siitä lähtien STINGistä on tullut houkutteleva kohde hoidoille, joilla lämmitetään kylmiä kasvaimia ja kuumennetaan jo kuumia kasvaimia. Tämä oli kuitenkin haastavaa, koska STING-reittiä stimuloivat lääkkeet ovat tyypillisesti hyvin pieniä ja vesiliukoisia. Suonensisäisesti ruiskeena ne erittyvät nopeasti munuaissuodatuksen kautta, ja suuret annokset voivat aiheuttaa toksisuutta normaaleille kudoksille.

Wenbin Lin, PhD, James Franck kemian professori UChicagossa, on erikoistunut rakentamaan nanorakenteita, jotka voivat toimittaa erilaisia ​​yhdisteitä kasvaimiin. Nanohiukkaset jäävät usein loukkuun kasvaimiin sotkeutuneiden verisuoni- ja imusolmukkeidensa vuoksi, jolloin ne voivat kuljettaa enemmän hyötykuormia juuri sinne, missä niitä tarvitaan. Lin on kehittänyt uudentyyppisiä hiukkasia, joita kutsutaan nanomittakaavan koordinaatiopolymeereiksi (NCP), joissa on myrkytön sinkkifosfaattiydin, jota ympäröivät lipidikerrokset. Näillä NCP:illä on se etu, että ne voidaan suunnitella säädellysti vapauttamaan, mikä lisää lääkkeen kertymistä kasvaimiin.

Epäorgaaniseksi kemistiksi koulutettu Lin sanoo, että hänen kokemuksensa eri ominaisuuksien omaavien hiukkasten kehittämisestä asettaa hänet ainutlaatuiseen tilanteeseen lääkinnällisten hoitojen parissa. "Se on ainutlaatuinen tekniikka, joka sopii hyvin monien lääkkeiden toimittamiseen. Tiedämme jo kuinka muokata pintaa niin, että ne voivat kiertää veressä eivätkä ne joutuisi makrofagien nielaisemaan", hän sanoi.

Monipuolinen tekniikka

Uudessa tutkimuksessa Weichselbaumin ja Linin tiimit ladasivat NCP:t nukleotidilla, jota kutsutaan sykliseksi dimeeriseksi adenosiinimonofosfaatiksi (CDA). CDA on DNA-pala, jota bakteerit tuottavat tunkeutuessaan isäntään; sen äkillinen ilmaantuminen – joko infektion tai nanohiukkasen kautta – laukaisee STING-polun ja isännän luontaisen immuunivasteen taistelemaan syöpää vastaan.

Tämä tehostettu immuunivaste hyökkäsi kasvaimia vastaan ​​useilla tavoilla, tukahduttaen kasvaimen kasvua ja estäen etäpesäkkeiden muodostumista useissa syöpätyypeissä. Se tuhosi endoteelisoluja kasvainten verisuonissa ja lisäsi edelleen CDA:n kertymistä kasvaimiin. Yllättäen se paransi myös kasvaimiin tunkeutuneiden kasvaimiin liittyvien makrofagien kykyä esitellä antigeenejä, jotka osoittavat ne kasvainten vastaisten T-solujen hyökkäyksille.

Lisäksi tämä lähestymistapa teki tulehtumattomista kylmistä haiman kasvaimista herkempiä immunoterapiahoidolle. Se oli myös tehokas glioomaa vastaan ​​ylittämällä tehokkaasti veri-aivoesteen ja kääntääkseen vastustuskyvyn immunoterapialle ja tehostaen sädehoitojen vaikutuksia.

"Se on näiden nanoformulaatioiden loistava osa. Pystyimme kapseloimaan STING-agonistin, joka on erittäin tehokas ja edistää sekä synnynnäistä että mukautuvaa immuniteettia", Weichselbaum sanoi.

Lin, joka perusti start-up-yrityksen nimeltä Coordination Pharmaceuticals kehittääkseen NCP:itä, on innoissaan niiden mahdollisuuksista jatkossa kliinisiin sovelluksiin.

"Tällä on valtava potentiaali, koska emme rajoitu yhteen yhdisteeseen. Voimme formuloida muita nukleotideja ja käyttää muita lääkkeitä samassa NCP:ssä", hän sanoi. "Teknologia on monipuolinen, ja etsimme tapoja optimoida formulaatioita saadaksemme enemmän NCP-ehdokkaita kliinisiin kokeisiin. Pienet startup-yritykset voivat edistää kliinisiä ehdokkaita paljon lyhyemmässä ajassa kuin suuret lääkeyhtiöt."

Lähde:

Chicagon yliopisto

Viite:

Yang, K. et ai. (2022) Sinkkisykliset di-AMP-nanohiukkaset kohdistavat ja tukahduttavat kasvaimia endoteelin STING-aktivaation ja kasvaimeen liittyvän makrofaagiresuscitaation kautta. Luonnon nanoteknologia. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.