A fejlett típusú nanorészecskék segíthetnek a nehezen kezelhető rák elleni küzdelemben

A fejlett típusú nanorészecskék segíthetnek a nehezen kezelhető rák elleni küzdelemben

A nanorészecskék, vagy apró molekulák, amelyek rengeteg gyógyszert és egyéb szert képesek szállítani, ígéretesek a rák kezelésében. A tudósok különféle anyagokból különféle formákban építhetik meg őket, gyakran fém- és szerves vegyületek rácsából álló porózus, kristályszerű szerkezetekként, vagy kapszulákként, amelyek héjba zárják a tartalmukat. Amikor ezeket a részecskéket egy daganatba fecskendezik, olyan kezeléseket adhatnak, amelyek közvetlenül megtámadják a rákos sejteket, vagy kiegészítik az egyéb kezeléseket, például az immunterápiát és a sugárzást.

A Chicagói Egyetem kutatói rákspecialisták és vegyészek közös erőfeszítésével olyan fejlett nanorészecsketípust állítottak elő, amely egy bakteriális eredetű vegyületet hordoz, amely az immunrendszer STING nevű erős jelátviteli útvonalát célozza meg. A részecskék megzavarják a daganat véredényszerkezetét és stimulálják az immunválaszt. Ez a megközelítés segít leküzdeni bizonyos hasnyálmirigydaganatokban az immunterápiás kezelésekkel szembeni rezisztenciát, és javítja a gliómák sugárkezelésére adott választ.

Ez egy szokatlan együttműködés volt az orvostudomány és a szervetlen kémia között, hogy kielégítsék a hagyományos terápiával nem kezelhető daganatok kezelésének kielégítetlen igényét. Olyan immunstimulánst tudtunk biztosítani, amely önmagában is daganatellenes hatással bír, és lehetővé tette a sugárkezelést és az immunterápiát ezeknek a daganatoknak a gyógyítására.”

Ralph Weichselbaum, MD, Daniel K. Ludwig kiváló professzor és a sugárzás és a sejtonkológia tanszéke az UChicago-ban

A „Cink ciklo-di-AMP nanorészecskék célozzák és elnyomják a daganatokat az endothel STING aktiválásával és a tumorhoz kapcsolódó makrofágok újraélesztésével” című tanulmányt 2022. október 26-án tették közzé a Nature Nanotechnology folyóiratban.

Hideg, meleg és melegebb daganatok

Mint mindig a rák esetében, néhány daganat ellenállónak bizonyul a legmodernebb kezelésekkel szemben is. Az immunterápia felszabadítja a szervezet immunrendszerét, hogy megtalálja és elpusztítsa a rákos sejteket, de a daganatoknak "forrónak" vagy gyulladtnak kell lenniük ahhoz, hogy ezek a kezelések hatékonyak legyenek. Az úgynevezett „hideg” daganatok, amelyek nem gyulladtak, elbújhatnak az immunrendszer elől, de tovább nőnek és áttéteket képeznek.

Két 2014-ben publikált tanulmányban Weichselbaum és más UChicago kutatók kimutatták, hogy azoknál az egereknél, amelyekből hiányzik a STING nevű fehérjeútvonal, nem alakult ki hatékony immunválasz a rákkal szemben, ha immunterápiával vagy nagy dózisú sugárkezeléssel kombinálták. A STING, az Interferon Genes Complex stimulátorának rövidítése, kulcsfontosságú része annak a folyamatnak, amelyre az immunrendszer támaszkodik a fenyegetések – például fertőzések vagy rákos sejtek – észlelésében, amelyet a sérült vagy rossz helyen lévő DNS jelenléte jellemez, a sejten belül, de a sejtmagon kívül.

Azóta a STING csábító célpontjává vált a hideg daganatok felmelegítésére és a már forró daganatok melegebbé tételére. Ez azonban kihívást jelentett, mivel a STING útvonalat stimuláló gyógyszerek jellemzően nagyon kicsik és vízben oldódnak. Intravénás befecskendezés esetén gyorsan ürülnek ki vese szűréssel, és nagy dózisban toxicitást okozhatnak a normál szövetekben.

Wenbin Lin, PhD, James Franck, az UChicago kémia professzora olyan nanostruktúrák építésére specializálódott, amelyek különféle vegyületeket képesek eljuttatni a daganatokhoz. A nanorészecskék hajlamosak a daganatok csapdájába szorulni az összekuszálódott ér- és nyirokrendszerük miatt, ami lehetővé teszi számukra, hogy több hasznos terhet pontosan oda szállítsanak, ahol szükség van rájuk. Lin kifejlesztett egy új típusú részecskét, az úgynevezett nanoméretű koordinációs polimereket (NCP), amelyek lipidrétegekkel körülvett, nem mérgező cink-foszfát maggal rendelkeznek. Ezeknek az NCP-knek megvan az az előnyük, hogy szabályozott felszabadulásra tervezhetők, ami tovább növeli a gyógyszerlerakódást a daganatokban.

Lin, aki szervetlen vegyésznek tanult, azt mondja, hogy a különböző tulajdonságokkal rendelkező részecskék kifejlesztésében szerzett tapasztalata egyedülálló helyzetbe hozza őt, amikor orvosi kezeléseken dolgozik. "Ez egy egyedülálló technológia, amely számos gyógyszer bejuttatására alkalmas. Már tudjuk, hogyan kell módosítani a felületet, hogy azok keringhessenek a vérben, és ne nyeljék el őket a makrofágok" - mondta.

Sokoldalú technológia

Az új tanulmányban Weichselbaum és Lin csapatai ciklikus dimer adenozin-monofoszfátnak (CDA) nevezett nukleotiddal töltötték be az NCP-ket. A CDA egy DNS-darab, amelyet a baktériumok termelnek, amikor megtámadják a gazdaszervezetet; hirtelen megjelenése – akár fertőzés, akár nanorészecskék révén – beindítja a STING útvonalat és a gazdaszervezet veleszületett immunválaszát a rák elleni küzdelemben.

Ez a megnövekedett immunválasz különféle módon támadta meg a daganatokat, elnyomva a daganat növekedését és megakadályozva az áttétek kialakulását számos ráktípusban. Elpusztította az endothel sejteket a daganatok ereiben, és tovább növelte a CDA lerakódását a daganatokban. Meglepő módon javította azon tumorhoz kapcsolódó makrofágok azon képességét is, amelyek beszűrődtek a daganatokba, hogy olyan antigéneket mutassanak be, amelyek jelzik őket a tumorellenes T-sejtek támadására.

Ezenkívül ez a megközelítés a nem gyulladt, hideg hasnyálmirigy-daganatokat fogékonyabbá tette az immunterápiás kezelésre. A glióma ellen is hatásos volt, mivel hatékonyan átjutott a vér-agy gáton, így visszafordította az immunterápiával szembeni rezisztenciát és fokozta a sugárkezelések hatását.

"Ez a zseniális része ezeknek a nanoformulációknak. Sikerült olyan STING agonistát kapszuláznunk, amely rendkívül erős, és elősegíti a veleszületett és az adaptív immunitást egyaránt" - mondta Weichselbaum.

Lin, aki a Coordination Pharmaceuticals nevű start-up céget alapította az NCP-k fejlesztésére, izgatottan várja a bennük rejlő lehetőségeket a további klinikai alkalmazásokban.

"Ebben óriási lehetőségek rejlenek, mert nem korlátozódunk egyetlen vegyületre. Más nukleotidokat is formulázhatunk, és más gyógyszereket is használhatunk ugyanabban az NCP-ben" - mondta. "A technológia sokoldalú, és keressük a módokat a készítmények optimalizálására annak érdekében, hogy több NCP-jelölt kerüljön be a klinikai vizsgálatokba. A kis startupok sokkal rövidebb idő alatt előmozdíthatják a klinikai jelölteket, mint a nagy gyógyszergyárak."

Forrás:

Chicagói Egyetem

Referencia:

Yang, K. és mtsai. (2022) A cink-ciklikus di-AMP nanorészecskék megcélozzák és elnyomják a daganatokat az endothel STING aktiválásával és a tumorhoz kapcsolódó makrofágok újraélesztésével. Természet nanotechnológia. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.