Un tipo avanzato di nanoparticelle potrebbe aiutare a combattere i tumori difficili da trattare

Un tipo avanzato di nanoparticelle potrebbe aiutare a combattere i tumori difficili da trattare

Le nanoparticelle, o minuscole molecole in grado di fornire un carico utile di farmaci e altri agenti, sono promettenti per il trattamento del cancro. Gli scienziati possono costruirli in varie forme con materiali diversi, spesso come strutture porose, simili a cristalli, costituite da un reticolo di metalli e composti organici, o come capsule che racchiudono il loro contenuto in un guscio. Quando queste particelle vengono iniettate in un tumore, possono fornire trattamenti che attaccano direttamente le cellule tumorali o integrano altri trattamenti come l’immunoterapia e le radiazioni.

In uno sforzo congiunto tra specialisti del cancro e chimici, i ricercatori dell’Università di Chicago hanno formulato un tipo avanzato di nanoparticelle che trasportano un composto di derivazione batterica che prende di mira una potente via di segnalazione del sistema immunitario chiamata STING. Le particelle interrompono la struttura dei vasi sanguigni del tumore e stimolano una risposta immunitaria. Questo approccio aiuta anche a superare la resistenza ai trattamenti immunoterapici in alcuni tumori pancreatici e migliora anche la risposta alla radioterapia nei gliomi.

Si è trattato di una collaborazione insolita tra medicina e chimica inorganica per rispondere a questa esigenza insoddisfatta di trattare tumori che non possono essere curati con la terapia convenzionale. Siamo stati in grado di fornire un immunostimolante che di per sé ha attività antitumorale e ha consentito alla radioterapia e all’immunoterapia di curare questi tumori”.

Ralph Weichselbaum, MD, Daniel K. Ludwig Distinguished Service Professor e Cattedra di radioterapia e oncologia cellulare presso l'Università di Chicago

Lo studio, “Le nanoparticelle di zinco ciclo di-AMP prendono di mira e sopprimono i tumori tramite l’attivazione endoteliale di STING e il rinvigorimento dei macrofagi associati al tumore”, è stato pubblicato il 26 ottobre 2022 su Nature Nanotechnology.

Tumori freddi, caldi e ancora più caldi

Come sempre accade con il cancro, alcuni tumori si dimostrano resistenti anche ai trattamenti più moderni. L’immunoterapia libera il sistema immunitario del corpo per trovare e distruggere le cellule tumorali, ma i tumori devono essere “caldi” o infiammati affinché questi trattamenti siano efficaci. I cosiddetti tumori “freddi”, che non sono infiammati, possono nascondersi dal sistema immunitario ma continuano a crescere e formare metastasi.

In due studi pubblicati nel 2014, Weichselbaum e altri ricercatori dell’Università di Chicago hanno dimostrato che i topi privi di un percorso proteico chiamato STING non sviluppavano un’efficace risposta immunitaria al cancro se combinati con l’immunoterapia o il trattamento con radiazioni ad alte dosi. STING, abbreviazione di Stimulator of Interferon Genes Complex, è una parte cruciale del processo su cui fa affidamento il sistema immunitario per rilevare minacce – come infezioni o cellule tumorali – caratterizzate dalla presenza di DNA danneggiato o nel posto sbagliato, all’interno della cellula ma all’esterno del nucleo.

Da allora, STING è diventato un bersaglio allettante per i trattamenti per riscaldare i tumori freddi e rendere più caldi i tumori già caldi. Tuttavia, questo era impegnativo perché i farmaci che stimolano il percorso STING sono in genere molto piccoli e solubili in acqua. Quando iniettati per via endovenosa, vengono rapidamente escreti mediante filtrazione renale e in dosi elevate possono causare tossicità ai tessuti normali.

Wenbin Lin, PhD, professore di chimica James Franck all'Università di Chicago, è specializzato nella costruzione di nanostrutture in grado di fornire una varietà di composti ai tumori. Le nanoparticelle tendono a rimanere intrappolate nei tumori a causa dei loro sistemi vascolari e linfatici aggrovigliati, consentendo loro di fornire una maggiore quantità di carico esattamente dove sono necessarie. Lin ha sviluppato un nuovo tipo di particelle chiamate polimeri di coordinazione su scala nanometrica (NCP) che hanno un nucleo di fosfato di zinco non tossico circondato da strati lipidici. Questi NCP hanno il vantaggio di poter essere progettati per un rilascio controllato, aumentando ulteriormente la deposizione del farmaco nei tumori.

Lin, che ha studiato chimica inorganica, afferma che la sua esperienza nello sviluppo di particelle con proprietà diverse lo mette in una situazione unica quando lavora su trattamenti medici. "Si tratta di una tecnologia unica che ben si adatta alla somministrazione di molti farmaci. Sappiamo già come modificare la superficie in modo che possano circolare nel sangue e non essere fagocitati dai macrofagi", ha affermato.

Una tecnologia versatile

Nel nuovo studio, i team di Weichselbaum e Lin hanno caricato gli NCP con un nucleotide chiamato adenosina monofosfato dimerico ciclico (CDA). Il CDA è un pezzo di DNA che i batteri producono quando invadono un ospite; la sua comparsa improvvisa, sia attraverso un'infezione che attraverso una nanoparticella, attiva il percorso STING e la risposta immunitaria innata dell'ospite per combattere il cancro.

Questa risposta immunitaria potenziata ha attaccato i tumori in vari modi, sopprimendo la crescita del tumore e prevenendo le metastasi in diversi tipi di cancro. Ha distrutto le cellule endoteliali nei vasi sanguigni dei tumori e ha ulteriormente aumentato la deposizione di CDA nei tumori. Sorprendentemente, ha anche migliorato la capacità dei macrofagi associati al tumore che si erano infiltrati nei tumori di presentare antigeni che li contrassegnano per l’attacco da parte delle cellule T antitumorali.

Inoltre, questo approccio ha reso i tumori pancreatici freddi, non infiammati, più suscettibili al trattamento immunoterapico. Si è rivelato efficace anche contro il glioma attraversando efficacemente la barriera emato-encefalica per invertire la resistenza all’immunoterapia e potenziare gli effetti dei trattamenti con radiazioni.

"Questa è la parte brillante di queste nanoformulazioni. Siamo stati in grado di incapsulare un agonista STING che è estremamente potente e promuove sia l'immunità innata che quella adattativa", ha affermato Weichselbaum.

Lin, che ha fondato una start-up chiamata Coordination Pharmaceuticals per sviluppare NCP, è entusiasta del loro potenziale per ulteriori applicazioni cliniche.

"Ciò ha un enorme potenziale perché non siamo limitati a un singolo composto. Possiamo formulare altri nucleotidi e utilizzare altri farmaci nello stesso NCP", ha affermato. "La tecnologia è versatile e stiamo cercando modi per ottimizzare le formulazioni per coinvolgere più candidati NCP negli studi clinici. Le piccole startup possono far avanzare i candidati clinici in molto meno tempo rispetto alle grandi aziende farmaceutiche."

Fonte:

Università di Chicago

Riferimento:

Yang, K., et al. (2022) Le nanoparticelle zinco-cicliche di-AMP prendono di mira e sopprimono i tumori attraverso l'attivazione dello STING endoteliale e la rianimazione dei macrofagi associati al tumore. Nanotecnologie naturali. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

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