Pažangios nanodalelės gali padėti kovoti su sunkiai gydomu vėžiu

Pažangios nanodalelės gali padėti kovoti su sunkiai gydomu vėžiu

Nanodalelės arba mažytės molekulės, galinčios tiekti daugybę vaistų ir kitų agentų, žada gydyti vėžį. Mokslininkai gali sukurti jas įvairiomis formomis iš skirtingų medžiagų, dažnai kaip porėtas, į kristalą panašias struktūras, pagamintas iš metalo ir organinių junginių gardelės, arba kaip kapsules, kurios jų turinį apgaubia apvalkalu. Kai šios dalelės suleidžiamos į naviką, jos gali atlikti gydymą, kuris tiesiogiai atakuoja vėžio ląsteles arba papildo kitus gydymo būdus, tokius kaip imunoterapija ir spinduliuotė.

Bendromis vėžio specialistų ir chemikų pastangomis Čikagos universiteto mokslininkai suformulavo pažangų nanodalelių tipą, kuriame yra bakterijų kilmės junginys, nukreiptas į galingą imuninės sistemos signalizacijos kelią, vadinamą STING. Dalelės sutrikdo naviko kraujagyslių struktūrą ir skatina imuninį atsaką. Šis metodas taip pat padeda įveikti tam tikrų kasos navikų atsparumą imunoterapijai, taip pat pagerina atsaką į spindulinę terapiją esant gliomoms.

Tai buvo neįprastas medicinos ir neorganinės chemijos bendradarbiavimas siekiant patenkinti šį nepatenkintą poreikį gydyti navikus, kurių negalima gydyti įprastine terapija. Mes galėjome pateikti imunostimuliatorių, kuris pats turi priešnavikinį aktyvumą ir įgalino spinduliuotę bei imunoterapiją išgydyti šiuos navikus.

Ralphas Weichselbaumas, medicinos mokslų daktaras, Danielis K. Ludwigas, UChicago radiacinės ir ląstelinės onkologijos profesorius ir katedros vadovas

Tyrimas „Cinko ciklo di-AMP nanodalelės nukreipia ir slopina navikus per endotelio STING aktyvavimą ir su naviku susijusį makrofagų atgaivinimą“ buvo paskelbtas 2022 m. spalio 26 d. žurnale Nature Nanotechnology.

Šalti, karšti ir karštesni navikai

Kaip ir visada vėžio atveju, kai kurie navikai yra atsparūs net ir moderniausiam gydymui. Imunoterapija išlaisvina organizmo imuninę sistemą, kad surastų ir sunaikintų vėžines ląsteles, tačiau augliai turi būti „karšti“ arba uždegę, kad šie gydymo būdai būtų veiksmingi. Vadinamieji „šalti“ navikai, kurie nėra uždegę, gali pasislėpti nuo imuninės sistemos, bet toliau augti ir formuoti metastazes.

Dviejuose tyrimuose, paskelbtuose 2014 m., Weichselbaum ir kiti UChicago mokslininkai parodė, kad pelėms, kurioms trūksta baltymų kelio, vadinamo STING, nepavyko sukurti veiksmingo imuninio atsako į vėžį, kai jos buvo derinamos su imunoterapija ar didelės dozės spinduliuote. STING, trumpinys „Interferono genų komplekso stimuliatorius“, yra esminė proceso, kuriuo imuninė sistema remiasi norėdama aptikti grėsmes, pvz., infekcijas ar vėžines ląsteles, dalis, kuriai būdinga pažeista arba netinkamoje vietoje, ląstelės viduje, bet už branduolio ribų, esanti DNR.

Nuo to laiko STING tapo viliojančiu gydymo taikiniu, skirtu šildyti šaltus navikus ir padaryti jau karštus navikus karštesnius. Tačiau tai buvo sudėtinga, nes vaistai, skatinantys STING kelią, paprastai yra labai maži ir tirpūs vandenyje. Sušvirkštus į veną, jie greitai išsiskiria per inkstus, o didelės dozės gali sukelti toksinį poveikį normaliems audiniams.

Wenbin Lin, mokslų daktaras, Jamesas Franckas, UChicago chemijos profesorius, specializuojasi kuriant nanostruktūras, kurios gali tiekti įvairius junginius į navikus. Nanodalelės linkusios įstrigti navikuose dėl susipainiojusių kraujagyslių ir limfinės sistemos, todėl jos gali pristatyti daugiau naudingų krovinių būtent ten, kur jų reikia. Linas sukūrė naujo tipo daleles, vadinamas nanoskalės koordinaciniais polimerais (NCP), kurių netoksiška cinko fosfato šerdis yra apsupta lipidų sluoksnių. Šių NKP pranašumas yra tas, kad jie gali būti sukurti taip, kad būtų kontroliuojamas atpalaidavimas, dar labiau padidinant vaistų nusėdimą navikuose.

Linas, kuris yra apmokytas kaip neorganinis chemikas, sako, kad jo patirtis kuriant skirtingų savybių daleles patenka į unikalią situaciją dirbant su medicininėmis procedūromis. "Tai unikali technologija, kuri puikiai tinka tiekti daugybei vaistų. Jau žinome, kaip modifikuoti paviršių, kad jie galėtų cirkuliuoti kraujyje ir jų neapimtų makrofagai", – sakė jis.

Universali technologija

Naujajame tyrime Weichselbaum ir Lin komandos įkrovė NCP nukleotidu, vadinamu cikliniu dimeriniu adenozino monofosfatu (CDA). CDA yra DNR dalis, kurią bakterijos gamina, kai įsiveržia į šeimininką; staigus jo atsiradimas – ar per infekciją, ar per nanodaleles – suaktyvina STING kelią ir įgimtą šeimininko imuninį atsaką kovojant su vėžiu.

Šis sustiprintas imuninis atsakas atakavo navikus įvairiais būdais, slopindamas naviko augimą ir užkirsdamas kelią metastazėms keliose vėžio rūšyse. Jis sunaikino endotelio ląsteles navikų kraujagyslėse ir dar labiau padidino CDA nusėdimą navikuose. Stebėtina, kad tai taip pat pagerino su naviku susijusių makrofagų, kurie buvo įsiskverbę į navikus, gebėjimą pateikti antigenus, žyminčius juos priešnavikinių T ląstelių atakai.

Be to, dėl šio metodo neuždegiminiai šalti kasos navikai tapo jautresni imunoterapijai. Jis taip pat buvo veiksmingas prieš gliomą, nes veiksmingai peržengė kraujo ir smegenų barjerą, kad būtų pakeistas atsparumas imunoterapijai ir sustiprintas spindulinio gydymo poveikis.

"Tai yra puiki šių nanoformulių dalis. Mums pavyko įkapsuliuoti STING agonistą, kuris yra ypač stiprus ir skatina tiek įgimtą, tiek adaptyvų imunitetą", - sakė Weichselbaumas.

Linas, įkūręs pradedančiąją įmonę, pavadintą „Coordination Pharmaceuticals“, siekdamas kurti NCP, džiaugiasi jų potencialu tolimesniam klinikiniam pritaikymui.

"Tai turi didžiulį potencialą, nes neapsiribojame vienu junginiu. Galime sudaryti kitus nukleotidus ir naudoti kitus vaistus tame pačiame NCP", - sakė jis. "Technologija yra universali, todėl mes ieškome būdų optimizuoti formules, kad klinikiniuose tyrimuose būtų įtraukta daugiau NCP kandidatų. Mažos naujos įmonės gali patobulinti klinikinius kandidatus per daug trumpesnį laiką nei didelės farmacijos įmonės."

Šaltinis:

Čikagos universitetas

Nuoroda:

Yang, K. ir kt. (2022) Cinko ciklinės di-AMP nanodalelės nukreipia ir slopina navikus, aktyvindamos endotelį STING ir gaivindamos su naviku susijusius makrofagus. Gamtos nanotechnologijos. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.