Een geavanceerd type nanodeeltjes zou kunnen helpen bij het bestrijden van moeilijk te behandelen vormen van kanker

Een geavanceerd type nanodeeltjes zou kunnen helpen bij het bestrijden van moeilijk te behandelen vormen van kanker

Nanodeeltjes, of kleine moleculen die een lading medicijnen en andere middelen kunnen leveren, zijn veelbelovend voor de behandeling van kanker. Wetenschappers kunnen ze in verschillende vormen uit verschillende materialen bouwen, vaak als poreuze, kristalachtige structuren gemaakt van een rooster van metaal en organische verbindingen, of als capsules die de inhoud in een omhulsel omsluiten. Wanneer deze deeltjes in een tumor worden geïnjecteerd, kunnen ze behandelingen opleveren die kankercellen rechtstreeks aanvallen of andere behandelingen aanvullen, zoals immunotherapie en bestraling.

In een gezamenlijke inspanning van kankerspecialisten en scheikundigen hebben onderzoekers van de Universiteit van Chicago een geavanceerd type nanodeeltje geformuleerd dat een van bacteriën afkomstige verbinding bevat die zich richt op een krachtige signaalroute van het immuunsysteem, STING genaamd. De deeltjes verstoren de bloedvatenstructuur van de tumor en stimuleren een immuunrespons. Deze aanpak helpt ook de weerstand tegen immunotherapiebehandelingen bij bepaalde pancreastumoren te overwinnen en verbetert ook de respons op bestralingstherapie bij gliomen.

Dit was een ongebruikelijke samenwerking tussen de geneeskunde en de anorganische chemie om tegemoet te komen aan deze onvervulde behoefte om tumoren te behandelen die niet met conventionele therapie kunnen worden behandeld. We konden een immunostimulans leveren die zelf antitumoractiviteit heeft en bestraling en immunotherapie mogelijk maken om deze tumoren te genezen.”

Ralph Weichselbaum, MD, Daniel K. Ludwig Distinguished Service Professor en voorzitter van Radiation and Cellular Oncology bij UChicago

De studie, “Zink cyclo di-AMP nanodeeltjes targeten en onderdrukken tumoren via endotheliale STING-activatie en tumor-geassocieerde macrofaag nieuw leven inblazen”, werd op 26 oktober 2022 gepubliceerd in Nature Nanotechnology.

Koude, hete en hetere tumoren

Zoals altijd het geval is bij kanker, blijken sommige tumoren resistent te zijn tegen zelfs de modernste behandelingen. Immunotherapie activeert het immuunsysteem van het lichaam om kankercellen te vinden en te vernietigen, maar de tumoren moeten 'heet' of ontstoken zijn om deze behandelingen effectief te laten zijn. Zogenaamde “koude” tumoren, die niet ontstoken zijn, kunnen zich verbergen voor het immuunsysteem, maar blijven groeien en metastasen vormen.

In twee in 2014 gepubliceerde onderzoeken toonden Weichselbaum en andere UChicago-onderzoekers aan dat muizen zonder een eiwitroute genaamd STING geen effectieve immuunrespons op kanker ontwikkelden in combinatie met immunotherapie of hoge dosis bestraling. STING, een afkorting voor Stimulator of Interferon Genes Complex, is een cruciaal onderdeel van het proces waarop het immuunsysteem vertrouwt om bedreigingen – zoals infecties of kankercellen – te detecteren, gekenmerkt door de aanwezigheid van DNA dat beschadigd is of zich op de verkeerde plaats bevindt, in de cel maar buiten de kern.

Sindsdien is STING een verleidelijk doelwit geworden voor behandelingen om koude tumoren te verwarmen en toch al hete tumoren nog heter te maken. Dit was echter een uitdaging omdat geneesmiddelen die de STING-route stimuleren doorgaans erg klein en in water oplosbaar zijn. Wanneer ze intraveneus worden geïnjecteerd, worden ze snel uitgescheiden door nierfiltratie en kunnen ze in hoge doses toxiciteit voor normale weefsels veroorzaken.

Wenbin Lin, PhD, James Franck hoogleraar scheikunde aan UChicago, is gespecialiseerd in het bouwen van nanostructuren die een verscheidenheid aan verbindingen aan tumoren kunnen afleveren. Nanodeeltjes hebben de neiging vast te komen te zitten in tumoren vanwege hun verwarde vasculaire en lymfatische systemen, waardoor ze een groter deel van hun lading precies daar kunnen afleveren waar ze nodig zijn. Lin heeft een nieuw type deeltje ontwikkeld, genaamd coördinatiepolymeren op nanoschaal (NCP's), die een niet-giftige zinkfosfaatkern hebben omgeven door lipidelagen. Deze NCP's hebben het voordeel dat ze kunnen worden ontwikkeld voor gecontroleerde afgifte, waardoor de afzetting van geneesmiddelen in tumoren verder toeneemt.

Lin, die is opgeleid als anorganisch chemicus, zegt dat zijn ervaring met het ontwikkelen van deeltjes met verschillende eigenschappen hem in een unieke situatie plaatst bij het werken aan medische behandelingen. "Het is een unieke technologie die zeer geschikt is voor de toediening van veel medicijnen. We weten al hoe we het oppervlak moeten aanpassen, zodat ze in het bloed kunnen circuleren en niet worden overspoeld door macrofagen", zei hij.

Een veelzijdige technologie

In de nieuwe studie laadden de teams van Weichselbaum en Lin de NCP's met een nucleotide genaamd cyclisch dimerisch adenosinemonofosfaat (CDA). CDA is een stukje DNA dat bacteriën produceren wanneer ze een gastheer binnendringen; de plotselinge verschijning ervan – hetzij door een infectie of door een nanodeeltje – activeert de STING-route en de aangeboren immuunrespons van de gastheer om de kanker te bestrijden.

Deze versterkte immuunrespons viel de tumoren op verschillende manieren aan, onderdrukte de tumorgroei en voorkwam uitzaaiingen bij verschillende soorten kanker. Het vernietigde endotheelcellen in de bloedvaten van tumoren en verhoogde de afzetting van CDA in tumoren verder. Verrassend genoeg verbeterde het ook het vermogen van tumor-geassocieerde macrofagen die tumoren hadden geïnfiltreerd om antigenen te presenteren die hen markeren voor aanval door anti-tumor-T-cellen.

Bovendien maakte deze aanpak niet-ontstoken, koude pancreastumoren gevoeliger voor behandeling met immunotherapie. Het was ook effectief tegen glioom doordat het effectief de bloed-hersenbarrière passeerde om de resistentie tegen immunotherapie om te keren en de effecten van bestralingsbehandelingen te versterken.

"Dat is het briljante deel van deze nanoformuleringen: we zijn erin geslaagd een STING-agonist in te kapselen die extreem krachtig is en zowel de aangeboren als de adaptieve immuniteit bevordert", aldus Weichselbaum.

Lin, die een startend bedrijf oprichtte met de naam Coördinatie Pharmaceuticals om NCP's te ontwikkelen, is enthousiast over hun potentieel voor verdere klinische toepassingen.

"Dit heeft een enorm potentieel omdat we niet beperkt zijn tot een enkele verbinding. We kunnen andere nucleotiden formuleren en andere medicijnen gebruiken in hetzelfde NCP," zei hij. "De technologie is veelzijdig en we zijn op zoek naar manieren om formuleringen te optimaliseren om meer NCP-kandidaten in klinische onderzoeken te krijgen. Kleine startups kunnen klinische kandidaten in veel minder tijd vooruit helpen dan grote farmaceutische bedrijven."

Bron:

Universiteit van Chicago

Referentie:

Yang, K., et al. (2022) Zinkcyclische di-AMP-nanodeeltjes richten zich op en onderdrukken tumoren door endotheliale STING-activering en tumor-geassocieerde macrofaagreanimatie. Natuur nanotechnologie. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.