Avansert type nanopartikler kan bidra til å bekjempe vanskelig å behandle kreft

Avansert type nanopartikler kan bidra til å bekjempe vanskelig å behandle kreft

Nanopartikler, eller bittesmå molekyler som kan levere en nyttelast av medikamenter og andre midler, lover å behandle kreft. Forskere kan bygge dem i ulike former av forskjellige materialer, ofte som porøse, krystalllignende strukturer laget av et gitter av metall og organiske forbindelser, eller som kapsler som omslutter innholdet i et skall. Når disse partiklene injiseres i en svulst, kan de levere behandlinger som angriper kreftceller direkte eller komplementerer andre behandlinger som immunterapi og stråling.

I en felles innsats mellom kreftspesialister og kjemikere har forskere ved University of Chicago formulert en avansert type nanopartikkel som bærer en bakterie-avledet forbindelse som retter seg mot en kraftig immunsystemsignalvei kalt STING. Partiklene forstyrrer svulstens blodkarstruktur og stimulerer en immunrespons. Denne tilnærmingen hjelper også med å overvinne motstand mot immunterapibehandlinger i visse bukspyttkjertelsvulster og forbedrer også responsen på strålebehandling ved gliomer.

Dette var et uvanlig samarbeid mellom medisin og uorganisk kjemi for å møte dette udekkede behovet for å behandle svulster som ikke kan behandles med konvensjonell terapi. Vi var i stand til å tilby et immunstimulerende middel som i seg selv har antitumoraktivitet og muliggjorde stråling og immunterapi for å kurere disse svulstene."

Ralph Weichselbaum, MD, Daniel K. Ludwig Distinguished Service Professor og styreleder for stråling og cellulær onkologi ved UChicago

Studien, "Zink cyclo di-AMP nanopartikler målretter og undertrykker svulster via endotel STING-aktivering og tumorassosiert makrofagfornyelse," ble publisert 26. oktober 2022 i Nature Nanotechnology.

Kalde, varme og varmere svulster

Som alltid med kreft, viser noen svulster seg resistente mot selv de mest moderne behandlinger. Immunterapi slipper løs kroppens immunsystem for å finne og ødelegge kreftceller, men svulstene må være «varme» eller betent for at disse behandlingene skal være effektive. Såkalte "kalde" svulster, som ikke er betent, kan gjemme seg for immunsystemet, men fortsette å vokse og danne metastaser.

I to studier publisert i 2014, viste Weichselbaum og andre UChicago-forskere at mus som manglet en proteinvei kalt STING ikke utviklet en effektiv immunrespons mot kreft når de ble kombinert med immunterapi eller høydose strålebehandling. STING, forkortelse for Stimulator of Interferon Genes Complex, er en avgjørende del av prosessen immunsystemet er avhengig av for å oppdage trusler – som infeksjoner eller kreftceller – preget av tilstedeværelsen av DNA som er skadet eller på feil sted, inne i cellen, men utenfor kjernen.

Siden den gang har STING blitt et fristende mål for behandlinger for å varme opp kalde svulster og gjøre allerede varme svulster varmere. Dette var imidlertid utfordrende fordi medisiner som stimulerer STING-veien vanligvis er svært små og vannløselige. Når de injiseres intravenøst, skilles de raskt ut ved nyrefiltrering og kan i høye doser forårsake toksisitet for normalt vev.

Wenbin Lin, PhD, James Franck professor i kjemi ved UChicago, spesialiserer seg på å bygge nanostrukturer som kan levere en rekke forbindelser til svulster. Nanopartikler har en tendens til å bli fanget i svulster på grunn av deres sammenfiltrede vaskulære og lymfatiske systemer, slik at de kan levere mer av nyttelasten akkurat der de trengs. Lin har utviklet en ny type partikkel kalt koordinasjonspolymerer i nanoskala (NCP) som har en ikke-giftig sinkfosfatkjerne omgitt av lipidlag. Disse NCPene har fordelen at de kan konstrueres for kontrollert frigjøring, noe som ytterligere øker medikamentavsetningen i svulster.

Lin, som er utdannet uorganisk kjemiker, sier hans erfaring med å utvikle partikler med forskjellige egenskaper setter ham i en unik situasjon når han jobber med medisinske behandlinger. "Det er en unik teknologi som er godt egnet for levering av mange legemidler. Vi vet allerede hvordan vi skal modifisere overflaten slik at de kan sirkulere i blodet og ikke bli oppslukt av makrofager," sa han.

En allsidig teknologi

I den nye studien lastet teamene til Weichselbaum og Lin NCP-ene med et nukleotid kalt syklisk dimert adenosinmonofosfat (CDA). CDA er et stykke DNA som bakterier produserer når de invaderer en vert; dets plutselige utseende – enten det er gjennom en infeksjon eller gjennom en nanopartikkel – utløser STING-banen og vertens medfødte immunrespons for å bekjempe kreften.

Denne forbedrede immunresponsen angrep svulstene på en rekke måter, undertrykte svulstvekst og forhindret metastaser i flere typer kreft. Det ødela endotelceller i blodårene til svulster og økte ytterligere avsetningen av CDA i svulster. Overraskende nok forbedret det også evnen til tumorassosierte makrofager som hadde infiltrert svulster til å presentere antigener som markerer dem for angrep av anti-tumor T-celler.

I tillegg gjorde denne tilnærmingen ikke-betente, kalde bukspyttkjertelsvulster mer utsatt for immunterapibehandling. Det var også effektivt mot gliom ved effektivt å krysse blod-hjerne-barrieren for å reversere motstand mot immunterapi og forsterke effekten av strålebehandlinger.

"Det er den strålende delen av disse nanoformuleringene. Vi var i stand til å innkapsle en STING-agonist som er ekstremt potent og fremmer både medfødt og adaptiv immunitet," sa Weichselbaum.

Lin, som grunnla et oppstartsselskap kalt Coordination Pharmaceuticals for å utvikle NCPer, er begeistret for deres potensiale for ytterligere kliniske anvendelser.

"Dette har et enormt potensial fordi vi ikke er begrenset til en enkelt forbindelse. Vi kan formulere andre nukleotider og bruke andre medikamenter i samme NCP," sa han. "Teknologien er allsidig, og vi ser etter måter å optimalisere formuleringer for å få flere NCP-kandidater inn i kliniske utprøvinger. Små startups kan fremme kliniske kandidater på mye kortere tid enn store farmasøytiske selskaper."

Kilde:

Universitetet i Chicago

Referanse:

Yang, K., et al. (2022) Sink-sykliske di-AMP nanopartikler målretter og undertrykker svulster gjennom endotel STING-aktivering og tumorassosiert makrofag-resuscitering. Natur nanoteknologi. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.