Zaawansowany rodzaj nanocząstek może pomóc w walce z trudnymi do leczenia nowotworami

Zaawansowany rodzaj nanocząstek może pomóc w walce z trudnymi do leczenia nowotworami

Nanocząsteczki, czyli maleńkie cząsteczki, które mogą dostarczyć mnóstwo leków i innych środków, są obiecujące w leczeniu raka. Naukowcy mogą budować je w różnej postaci z różnych materiałów, często jako porowate, krystaliczne struktury wykonane z siatki metalu i związków organicznych lub jako kapsułki zamykające ich zawartość w otoczce. Kiedy cząstki te zostaną wstrzyknięte do guza, mogą zapewnić leczenie bezpośrednio atakujące komórki nowotworowe lub uzupełnienie innych metod leczenia, takich jak immunoterapia i radioterapia.

W ramach wspólnego wysiłku specjalistów od nowotworów i chemików naukowcy z Uniwersytetu w Chicago opracowali zaawansowany typ nanocząstek zawierających związek pochodzenia bakteryjnego, który działa na silny szlak sygnalizacyjny układu odpornościowego zwany STING. Cząsteczki zakłócają strukturę naczyń krwionośnych guza i stymulują odpowiedź immunologiczną. Takie podejście pomaga również przezwyciężyć oporność na leczenie immunoterapią w przypadku niektórych nowotworów trzustki, a także poprawia odpowiedź na radioterapię w przypadku glejaków.

Była to niezwykła współpraca medycyny i chemii nieorganicznej, mająca na celu zaspokojenie niezaspokojonej potrzeby leczenia nowotworów, których nie można leczyć konwencjonalnymi terapiami. Byliśmy w stanie zapewnić immunostymulant, który sam w sobie ma działanie przeciwnowotworowe i umożliwia radioterapię i immunoterapię w celu wyleczenia tych nowotworów”.

Ralph Weichselbaum, lekarz medycyny, Daniel K. Ludwig profesor nadzwyczajny i katedra radioterapii i onkologii komórkowej w UChicago

Badanie zatytułowane „Nanocząsteczki cyklodi-AMP cynku celują w nowotwory i hamują je poprzez aktywację śródbłonkowego STING i ożywienie makrofagów związane z nowotworem” opublikowano 26 października 2022 r. w czasopiśmie Nature Nanotechnology.

Guzy zimne, gorące i gorętsze

Jak zawsze w przypadku raka, niektóre nowotwory okazują się odporne nawet na najnowocześniejsze metody leczenia. Immunoterapia pobudza układ odpornościowy organizmu do wyszukiwania i niszczenia komórek nowotworowych, jednak aby leczenie było skuteczne, guz musi być „gorący” lub objęty stanem zapalnym. Tak zwane nowotwory „zimne”, które nie są objęte stanem zapalnym, mogą ukrywać się przed układem odpornościowym, ale nadal rosną i tworzą przerzuty.

W dwóch badaniach opublikowanych w 2014 roku Weichselbaum i inni badacze z UChicago wykazali, że u myszy pozbawionych szlaku białkowego zwanego STING nie rozwinęła się skuteczna odpowiedź immunologiczna na nowotwór w połączeniu z immunoterapią lub radioterapią w dużych dawkach. STING, skrót od Stimulator of Interferon Genes Complex, to kluczowa część procesu, na którym opiera się układ odpornościowy w celu wykrycia zagrożeń – takich jak infekcje lub komórki nowotworowe – charakteryzującego się obecnością uszkodzonego DNA lub w niewłaściwym miejscu, wewnątrz komórki, ale na zewnątrz jądra.

Od tego czasu STING stał się kuszącym celem terapii mających na celu podgrzanie zimnych guzów i zwiększenie gorętości już gorących guzów. Było to jednak wyzwanie, ponieważ leki stymulujące szlak STING są zazwyczaj bardzo małe i rozpuszczalne w wodzie. Po wstrzyknięciu dożylnym są szybko wydalane przez filtrację nerkową, a w dużych dawkach mogą powodować toksyczność dla zdrowych tkanek.

Doktor Wenbin Lin, profesor chemii Jamesa Francka na Uniwersytecie w Chicago, specjalizuje się w budowaniu nanostruktur, które mogą dostarczać różnorodne związki do nowotworów. Nanocząsteczki mają tendencję do zatrzymywania się w nowotworach ze względu na splątany układ naczyniowy i limfatyczny, co pozwala im dostarczać więcej ładunku dokładnie tam, gdzie są potrzebne. Lin opracował nowy typ cząstek, zwany polimerami koordynacyjnymi w skali nano (NCP), które mają nietoksyczny rdzeń z fosforanu cynku otoczony warstwami lipidowymi. Te NCP mają tę zaletę, że można je zaprojektować tak, aby zapewniały kontrolowane uwalnianie, co dodatkowo zwiększa odkładanie się leku w nowotworach.

Lin, który jest chemikiem nieorganicznym, twierdzi, że jego doświadczenie w opracowywaniu cząstek o różnych właściwościach stawia go w wyjątkowej sytuacji podczas pracy nad metodami leczenia. „To unikalna technologia, która doskonale sprawdza się w dostarczaniu wielu leków. Wiemy już, jak modyfikować powierzchnię, aby mogły krążyć we krwi i nie były pochłaniane przez makrofagi” – powiedział.

Wszechstronna technologia

W nowym badaniu zespoły Weichselbauma i Lin obciążyły NCP nukleotydem zwanym cyklicznym dimerycznym monofosforanem adenozyny (CDA). CDA to fragment DNA wytwarzany przez bakterie podczas ataku na gospodarza; jego nagłe pojawienie się – czy to w wyniku infekcji, czy przez nanocząsteczkę – uruchamia szlak STING i wrodzoną odpowiedź immunologiczną gospodarza w celu walki z rakiem.

Ta wzmocniona odpowiedź immunologiczna atakowała nowotwory na różne sposoby, hamując wzrost guza i zapobiegając przerzutom w kilku typach nowotworów. Niszczy komórki śródbłonka w naczyniach krwionośnych nowotworów i dodatkowo zwiększa odkładanie CDA w nowotworach. Co zaskakujące, poprawił także zdolność makrofagów towarzyszących nowotworowi, które naciekały nowotwory, do prezentowania antygenów oznaczających je pod kątem ataku przeciwnowotworowych limfocytów T.

Ponadto takie podejście sprawiło, że niezwiązane ze stanem zapalnym, zimne guzy trzustki stały się bardziej podatne na leczenie immunoterapią. Był także skuteczny przeciwko glejakowi, skutecznie przekraczając barierę krew-mózg, aby odwrócić oporność na immunoterapię i wzmocnić efekty radioterapii.

„To wspaniała część tych nanopreparatów. Udało nam się zamknąć w kapsułkach agonistę STING, który jest niezwykle silny i promuje zarówno odporność wrodzoną, jak i nabytą” – powiedział Weichselbaum.

Lin, która założyła start-up o nazwie Covocation Pharmaceuticals w celu opracowania NCP, jest podekscytowana ich potencjałem do dalszych zastosowań klinicznych.

„To ma ogromny potencjał, ponieważ nie jesteśmy ograniczeni do jednego związku. Możemy formułować inne nukleotydy i stosować inne leki w tym samym NCP” – powiedział. „Technologia jest wszechstronna i szukamy sposobów optymalizacji receptur, aby włączyć do badań klinicznych więcej kandydatów z NCP. Małe start-upy mogą przygotować kandydatów klinicznych w znacznie krótszym czasie niż duże firmy farmaceutyczne”.

Źródło:

Uniwersytet w Chicago

Odniesienie:

Yang, K. i in. (2022) Cynkowo-cykliczne nanocząsteczki di-AMP celują w nowotwory i tłumią je poprzez aktywację śródbłonka STING i resuscytację makrofagów związaną z nowotworem. Nanotechnologia natury. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.