Tipo avançado de nanopartículas pode ajudar a combater cânceres difíceis de tratar

Tipo avançado de nanopartículas pode ajudar a combater cânceres difíceis de tratar

Nanopartículas, ou moléculas minúsculas que podem fornecer uma carga útil de medicamentos e outros agentes, são promissoras no tratamento do câncer. Os cientistas podem construí-los em várias formas a partir de diferentes materiais, muitas vezes como estruturas porosas, semelhantes a cristais, feitas de uma rede de metal e compostos orgânicos, ou como cápsulas que encerram o seu conteúdo numa concha. Quando essas partículas são injetadas em um tumor, elas podem fornecer tratamentos que atacam diretamente as células cancerígenas ou complementar outros tratamentos, como imunoterapia e radiação.

Num esforço conjunto entre especialistas em cancro e químicos, investigadores da Universidade de Chicago formularam um tipo avançado de nanopartícula que transporta um composto derivado de bactérias que tem como alvo uma poderosa via de sinalização do sistema imunitário chamada STING. As partículas perturbam a estrutura dos vasos sanguíneos do tumor e estimulam uma resposta imunológica. Esta abordagem também ajuda a superar a resistência aos tratamentos de imunoterapia em certos tumores pancreáticos e também melhora a resposta à radioterapia em gliomas.

Esta foi uma colaboração incomum entre a medicina e a química inorgânica para abordar esta necessidade não satisfeita de tratar tumores que não podem ser tratados com terapia convencional. Conseguimos fornecer um imunoestimulante que possui atividade antitumoral e permitiu que a radiação e a imunoterapia curassem esses tumores.”

Ralph Weichselbaum, MD, Daniel K. Ludwig Distinguished Service Professor e Presidente de Radiação e Oncologia Celular na UChicago

O estudo, “Nanopartículas de zinco ciclo di-AMP têm como alvo e suprimem tumores por meio da ativação endotelial de STING e revigoramento de macrófagos associados a tumores”, foi publicado em 26 de outubro de 2022 na Nature Nanotechnology.

Tumores frios, quentes e mais quentes

Como sempre acontece com o câncer, alguns tumores se mostram resistentes até mesmo aos tratamentos mais modernos. A imunoterapia libera o sistema imunológico do corpo para encontrar e destruir células cancerígenas, mas os tumores devem estar “quentes” ou inflamados para que esses tratamentos sejam eficazes. Os chamados tumores “frios”, que não estão inflamados, podem esconder-se do sistema imunitário, mas continuam a crescer e a formar metástases.

Em dois estudos publicados em 2014, Weichselbaum e outros investigadores da UChicago mostraram que os ratos sem uma via proteica chamada STING não desenvolveram uma resposta imunitária eficaz ao cancro quando combinados com imunoterapia ou tratamento com radiação em altas doses. STING, abreviação de Stimulator of Interferon Genes Complex, é uma parte crucial do processo em que o sistema imunológico se baseia para detectar ameaças – como infecções ou células cancerígenas – caracterizadas pela presença de DNA danificado ou no lugar errado, dentro da célula, mas fora do núcleo.

Desde então, o STING tornou-se um alvo tentador para tratamentos para aquecer tumores frios e tornar os tumores já quentes ainda mais quentes. No entanto, isto foi um desafio porque os medicamentos que estimulam a via STING são normalmente muito pequenos e solúveis em água. Quando injetados por via intravenosa, são rapidamente excretados por filtração renal e em altas doses podem causar toxicidade aos tecidos normais.

Wenbin Lin, PhD, James Franck Professor de Química na UChicago, é especializado na construção de nanoestruturas que podem fornecer uma variedade de compostos aos tumores. As nanopartículas tendem a ficar presas nos tumores devido aos seus sistemas vasculares e linfáticos emaranhados, permitindo-lhes entregar mais das suas cargas exactamente onde são necessárias. Lin desenvolveu um novo tipo de partícula chamada polímeros de coordenação em nanoescala (NCPs), que possui um núcleo de fosfato de zinco não tóxico cercado por camadas lipídicas. Esses NCPs têm a vantagem de poderem ser projetados para liberação controlada, aumentando ainda mais a deposição de medicamentos em tumores.

Lin, que tem formação em químico inorgânico, diz que sua experiência no desenvolvimento de partículas com diferentes propriedades o coloca em uma situação única quando trabalha em tratamentos médicos. “É uma tecnologia única e adequada para a administração de muitos medicamentos. Já sabemos como modificar a superfície para que possam circular no sangue e não serem engolidos por macrófagos”, disse.

Uma tecnologia versátil

No novo estudo, as equipes de Weichselbaum e Lin carregaram os NCPs com um nucleotídeo chamado adenosina monofosfato dimérico cíclico (CDA). CDA é um pedaço de DNA que as bactérias produzem quando invadem um hospedeiro; seu aparecimento repentino – seja através de uma infecção ou de uma nanopartícula – desencadeia a via STING e a resposta imune inata do hospedeiro para combater o câncer.

Esta resposta imunitária melhorada atacou os tumores de várias maneiras, suprimindo o crescimento tumoral e prevenindo metástases em vários tipos de cancro. Destruiu células endoteliais nos vasos sanguíneos dos tumores e aumentou ainda mais a deposição de CDA nos tumores. Surpreendentemente, também melhorou a capacidade dos macrófagos associados a tumores que se infiltraram nos tumores para apresentar antígenos que os marcam para ataque por células T antitumorais.

Além disso, essa abordagem tornou os tumores pancreáticos frios e não inflamados mais suscetíveis ao tratamento com imunoterapia. Também foi eficaz contra o glioma, atravessando eficazmente a barreira hematoencefálica para reverter a resistência à imunoterapia e aumentar os efeitos dos tratamentos de radiação.

"Essa é a parte brilhante dessas nanoformulações. Conseguimos encapsular um agonista STING que é extremamente potente e promove imunidade inata e adaptativa", disse Weichselbaum.

Lin, que fundou uma empresa start-up chamada Coordination Pharmaceuticals para desenvolver NCPs, está entusiasmado com o seu potencial para futuras aplicações clínicas.

“Isso tem um potencial enorme porque não estamos limitados a um único composto. Podemos formular outros nucleotídeos e usar outros medicamentos no mesmo PCN”, afirmou. "A tecnologia é versátil e estamos procurando maneiras de otimizar formulações para incluir mais candidatos NCP em ensaios clínicos. Pequenas startups podem promover candidatos clínicos em muito menos tempo do que grandes empresas farmacêuticas."

Fonte:

Universidade de Chicago

Referência:

Yang, K., et al. (2022) Nanopartículas de di-AMP zinco-cíclica têm como alvo e suprimem tumores através da ativação endotelial de STING e ressuscitação de macrófagos associados a tumores. Nanotecnologia da natureza. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

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