Avancerad typ av nanopartiklar kan hjälpa till att bekämpa svårbehandlade cancerformer

Avancerad typ av nanopartiklar kan hjälpa till att bekämpa svårbehandlade cancerformer

Nanopartiklar, eller små molekyler som kan leverera en nyttolast av läkemedel och andra medel, lovar att behandla cancer. Forskare kan bygga dem i olika former av olika material, ofta som porösa, kristallliknande strukturer gjorda av ett galler av metall och organiska föreningar, eller som kapslar som omsluter deras innehåll i ett skal. När dessa partiklar injiceras i en tumör kan de leverera behandlingar som attackerar cancerceller direkt eller kompletterar andra behandlingar som immunterapi och strålning.

I en gemensam ansträngning mellan cancerspecialister och kemister har forskare vid University of Chicago formulerat en avancerad typ av nanopartikel som bär en bakteriehärledd förening som riktar sig mot en kraftfull signalväg för immunsystemet som kallas STING. Partiklarna stör tumörens blodkärlsstruktur och stimulerar ett immunsvar. Detta tillvägagångssätt hjälper också till att övervinna resistens mot immunterapibehandlingar i vissa bukspottkörteltumörer och förbättrar också svaret på strålbehandling vid gliom.

Detta var ett ovanligt samarbete mellan medicin och oorganisk kemi för att möta detta otillfredsställda behov av att behandla tumörer som inte kan behandlas med konventionell terapi. Vi kunde tillhandahålla ett immunstimulerande medel som i sig har antitumöraktivitet och möjliggjorde strålning och immunterapi för att bota dessa tumörer."

Ralph Weichselbaum, MD, Daniel K. Ludwig Distinguished Service Professor och ordförande för strålning och cellulär onkologi vid UChicago

Studien, "Zinkcyklo di-AMP nanopartiklar riktar in sig på och undertrycker tumörer via endotel STING-aktivering och tumörassocierad makrofagförnyelse", publicerades den 26 oktober 2022 i Nature Nanotechnology.

Kalla, heta och hetare tumörer

Som alltid är fallet med cancer visar sig vissa tumörer vara resistenta mot även de mest moderna behandlingarna. Immunterapi släpper lös kroppens immunförsvar för att hitta och förstöra cancerceller, men tumörerna måste vara "heta" eller inflammerade för att dessa behandlingar ska vara effektiva. Så kallade "kalla" tumörer, som inte är inflammerade, kan gömma sig från immunförsvaret men fortsätta att växa och bilda metastaser.

I två studier publicerade 2014 visade Weichselbaum och andra UChicago-forskare att möss som saknade en proteinväg kallad STING inte utvecklade ett effektivt immunsvar mot cancer när de kombinerades med immunterapi eller högdosstrålningsbehandling. STING, förkortning för Stimulator of Interferon Genes Complex, är en avgörande del av den process som immunsystemet förlitar sig på för att upptäcka hot – såsom infektioner eller cancerceller – som kännetecknas av närvaron av DNA som är skadat eller på fel plats, inuti cellen men utanför kärnan.

Sedan dess har STING blivit ett frestande mål för behandlingar för att värma kalla tumörer och göra redan heta tumörer hetare. Detta var dock utmanande eftersom läkemedel som stimulerar STING-vägen vanligtvis är mycket små och vattenlösliga. När de injiceras intravenöst utsöndras de snabbt genom njurfiltrering och kan i höga doser orsaka toxicitet för normala vävnader.

Wenbin Lin, PhD, James Franck professor i kemi vid UChicago, är specialiserad på att bygga nanostrukturer som kan leverera en mängd olika föreningar till tumörer. Nanopartiklar tenderar att fastna i tumörer på grund av deras trassliga vaskulära och lymfatiska system, vilket gör att de kan leverera mer av sin nyttolast precis där de behövs. Lin har utvecklat en ny typ av partikel som kallas nanoscale coordination polymers (NCP) som har en ogiftig zinkfosfatkärna omgiven av lipidlager. Dessa NCP har fördelen att de kan konstrueras för kontrollerad frisättning, vilket ytterligare ökar läkemedelsavsättningen i tumörer.

Lin, som är utbildad till oorganisk kemist, säger att hans erfarenhet av att utveckla partiklar med olika egenskaper sätter honom i en unik situation när han arbetar med medicinska behandlingar. "Det är en unik teknologi som är väl lämpad för leverans av många läkemedel. Vi vet redan hur man modifierar ytan så att de kan cirkulera i blodet och inte uppslukas av makrofager", sa han.

En mångsidig teknik

I den nya studien laddade Weichselbaum och Lins team NCP:erna med en nukleotid som kallas cykliskt dimert adenosinmonofosfat (CDA). CDA är en bit av DNA som bakterier producerar när de invaderar en värd; dess plötsliga uppkomst – oavsett om det är genom en infektion eller genom en nanopartikel – utlöser STING-vägen och värdens medfödda immunsvar för att bekämpa cancern.

Detta förstärkta immunsvar attackerade tumörerna på en mängd olika sätt, undertryckte tumörtillväxt och förhindrade metastaser i flera typer av cancer. Det förstörde endotelceller i tumörernas blodkärl och ökade ytterligare avsättningen av CDA i tumörer. Överraskande nog förbättrade det också förmågan hos tumörassocierade makrofager som hade infiltrerat tumörer att presentera antigener som markerar dem för attack av antitumör-T-celler.

Dessutom gjorde detta tillvägagångssätt icke-inflammerade, kalla bukspottkörteltumörer mer mottagliga för immunterapibehandling. Det var också effektivt mot gliom genom att effektivt korsa blod-hjärnbarriären för att vända motståndet mot immunterapi och förstärka effekterna av strålbehandlingar.

"Det är den briljanta delen av dessa nanoformuleringar. Vi kunde kapsla in en STING-agonist som är extremt potent och främjar både medfödd och adaptiv immunitet," sa Weichselbaum.

Lin, som grundade ett nystartat företag som heter Coordination Pharmaceuticals för att utveckla NCP:er, är exalterad över deras potential för ytterligare kliniska tillämpningar.

"Detta har enorm potential eftersom vi inte är begränsade till en enda förening. Vi kan formulera andra nukleotider och använda andra droger i samma NCP," sade han. "Tekniken är mångsidig, och vi letar efter sätt att optimera formuleringar för att få fler NCP-kandidater in i kliniska prövningar. Små startups kan avancera kliniska kandidater på mycket kortare tid än stora läkemedelsföretag."

Källa:

University of Chicago

Hänvisning:

Yang, K., et al. (2022) Zinkcykliska di-AMP-nanopartiklar riktar in sig på och undertrycker tumörer genom endotel STING-aktivering och tumörassocierad makrofagåterupplivning. Naturens nanoteknik. doi.org/10.1038/s41565-022-01225-x.

.