يُظهر الاكتشاف الجديد المرضى الذين سيبقون على قيد الحياة لفترة أطول بعد العلاج المناعي

يُظهر الاكتشاف الجديد المرضى الذين سيبقون على قيد الحياة لفترة أطول بعد العلاج المناعي

توصلت دراسة جديدة إلى أن مرضى سرطان الرأس والرقبة الذين لديهم كمية أكبر من المادة الوراثية على الكروموسوم 9 في خلاياهم السرطانية، يعيشون لفترة أطول ثلاث مرات بعد العلاج المناعي مقارنة بالمرضى الذين لديهم مادة وراثية أقل. في كل من الخلايا الطبيعية والسرطانية، تكون الكروموسومات هي البنية الفوقية الـ 23 التي تؤوي وتنظم وتحمي كود الحمض النووي.

تركز الدراسة الجديدة، التي أجراها باحثون في كلية الطب بجامعة نيويورك غروسمان ومركز السرطان بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو موريس، على قدرة الجهاز المناعي البشري على التعرف على الخلايا السرطانية على أنها غير طبيعية ومهاجمتها. تختبئ الخلايا السرطانية من النظام عن طريق اختطاف أجهزة استشعار نقاط التفتيش التي تمنع الخلايا المناعية من مهاجمة الخلايا الطبيعية. باعتبارها فئة رائدة في العلاج المناعي، تستخدم مثبطات نقاط التفتيش بروتينات تسمى الأجسام المضادة لجعل الأورام مرئية مرة أخرى.

ومع ذلك، في حالات سرطان الرأس والرقبة، يستجيب حوالي 15% فقط من المرضى بشكل جيد لحصار نقاط التفتيش المناعية، كما يقول مؤلفو الدراسة. تعمل الأجسام المضادة فقط عندما يكون هناك ما يكفي من الخلايا المناعية لرصدها، وهي حالة تسمى "الساخنة المناعية"، على الرغم من أن هذا المجال لا يفهم سوى القليل عن سبب وجود عدد قليل جدًا من الخلايا المناعية بالقرب من أورام البرد المناعي لدى العديد من المرضى. على وجه التحديد، تبحث الدراسة في سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة السلبي لفيروس الورم الحليمي البشري (HNSC-HPVneg)، وهو النوع الفرعي الأكثر شيوعًا والأكثر فتكًا من سرطان الرأس والرقبة مع أكثر من 200000 حالة وفاة في جميع أنحاء العالم سنويًا.

وجدت الدراسة، التي نُشرت على الإنترنت في أسبوع 14 نوفمبر في Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS)، أن المرضى الذين يعانون من سرطانات HNSC-HPVneg مع زيادة في الخلايا السرطانية في منطقة على الكروموسوم 9 تسمى 9p24.1، يعيشون لمدة 30 شهرًا في المتوسط ​​بعد العلاج بمثبطات نقطة التفتيش، في حين أن أولئك الذين لديهم كميات أقل منها يعيشون في المتوسط ​​على قيد الحياة لمدة 11 شهرًا.

تظهر هذه النتائج أن 9p24.1 هو محور محدد وراثيًا يعد بتحديد ما إذا كان مرضى HNSC يقومون بعمل جيد أم سيئ باستخدام مثبط نقطة التفتيش لأول مرة.

إذا تمكنا من تحديد المرضى الذين لن يستجيبوا، فيمكن للأطباء تحويلهم بسرعة إلى العلاج الكيميائي بدلاً من تعريضهم للآثار الجانبية الكبيرة للعلاج المناعي.

تيريزا دافولي، دكتوراه، مؤلفة مشاركة في الدراسة، وعضو في معهد علم الوراثة النظمي في جامعة نيويورك لانغون هيلث

النسخ المعرض للخطأ

ويقول الباحثون إنه بعد أن تحول الأخطاء الجينية الأولية الخلايا الطبيعية إلى خلايا سرطانية، فإن أنواعًا أخرى من التغييرات يمكن أن تجعل الوضع أسوأ. وتشمل هذه التغيرات في عدد الكروموسومات، حيث تحتوي بعض الخلايا السرطانية على كروموسومات أكثر من الطبيعي والبعض الآخر يحتوي على عدد أقل. تحدث مثل هذه التغييرات في عدد النسخ بسبب حدوث أخطاء عندما تنقسم الخلية إلى قسمين وتوزع كروموسوماتها بالتساوي بين الخلايا الوليدة، وهو ما يحدث مليارات المرات عندما يتكاثر جنين بشري وحيد الخلية ليشكل جنينًا. مع كل قسم، يمكن أن تؤدي أخطاء النسخ إلى ازدواجية أو فقدان أو تقصير الكروموسومات من جيل خلية إلى آخر.

يقول المؤلفون إن احتمالية حدوث أخطاء في النسخ تكون أكبر بكثير خلال النمو المتهور الناجم عن الانقسام السريع للخلايا السرطانية، وهو ما يفسر التغيرات الواسعة في عدد نسخ الكروموسوم الموجودة في معظم حالات سرطان الخلايا الحرشفية في الرأس والرقبة السلبية لفيروس الورم الحليمي البشري. لسرطان الرأس والرقبة أسباب عديدة، ويشير فيروس الورم الحليمي البشري السلبي إلى تلك التي لا تسببها عدوى فيروس الورم الحليمي البشري (HPV). وبدلاً من ذلك، فإن السرطانات السلبية لفيروس الورم الحليمي البشري الأكثر شيوعًا تنتج عن التدخين واستهلاك الكحول والانحرافات الصبغية.

أبحاث السرطان الإلكترونية

تجميع لأهم المقابلات والمقالات والأخبار من العام الماضي. تنزيل نسخة مجانية

وكانت دراسة أجريت عام 2021 بقيادة نفس الفريق البحثي قد أظهرت أن ذراع الكروموسوم 9p أكثر عرضة للفقدان في أورام البرد المناعي التي لا تستجيب للعلاج المناعي. يضم 9p العديد من الجينات، بما في ذلك تلك التي تشفر الإنترفيرون، وهي مجموعة من بروتينات إشارات الجهاز المناعي التي يمكن أن تؤدي إلى هجوم على الخلايا السرطانية، في موقع يسمى 9p21. ومع ذلك، فإن الدراسة السابقة لم تحدد المنطقة (وأي جينات) في 9p كانت مسؤولة عن مقاومة العلاج بنقطة التفتيش "البرد المناعي". يشير العمل الجديد إلى أن الموضع 9p24.1، أكثر من الموضع 9p21، قد يكون هو المفتاح.

بالنسبة للتحليل الحالي، قام فريق البحث بقياس مدى فقدان الجينوم 9p24.1 في الخلايا السرطانية للمرضى الذين يعانون من HNSC-HPVneg، كما هو مسجل في قاعدة البيانات الشاملة للمعهد الوطني للسرطان لعلم وراثة الخلايا السرطانية، أطلس جينوم السرطان، في سجلات المرضى من شركة تدعى Caris Life Sciences. وربط الفريق فقدان 9p24.1 بالبقاء على قيد الحياة بعد العلاج بمثبط نقطة التفتيش لأول مرة. عندما أجرى الباحثون بعد ذلك تحليلًا كاملاً للإكسوم لعشرة أورام صلبة، وجدوا أيضًا أن 9p24.1 الإضافي أدى إلى سمات البرد المناعي لدى المرضى الذين يعانون من سرطانات الخلايا الحرشفية الأخرى، بما في ذلك سرطان الخلايا الحرشفية الرئوية، وسرطان الخلايا الحرشفية عنق الرحم، وسرطان الخلايا الحرشفية المريئي.

من المعروف أن شرائح كروموسوم 9p تحتوي على جينات - مثل JAK2، وJanus kinase (Jak)، الموجودة في 9p24.1 - التي تتحكم في إنتاج الإنترفيرون والاستجابة لها. في فرضية الفريق، تعمل النسخ الإضافية أو الكميات من 9p24.1 على زيادة إشارات استجابة الإنترفيرون في الخلايا السرطانية من خلال إشارات Jak، والتي تُعرف بتجنيد المزيد من الخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا التائية لغزو الخلايا السرطانية ومهاجمتها.

"هذا الاكتشاف يبرر تطوير 9p24.1 أو فحوصات العلامات الحيوية Jak لاختيار المرضى للعلاج بنقاط التفتيش،" كما يقول المؤلف الرئيسي للدراسة شين تشاو، دكتوراه، وباحث ما بعد الدكتوراه في دكتور دافولي. "قد يلزم دمج تعبير Jak DNA أو RNA في استراتيجيات العلاج الدقيقة لأي ورم حرشفي أو صلب حيث تشكل جرعة 9p24.1 البيئة القريبة من الأورام."

جنبا إلى جنب مع الدكتور دافولي والدكتور تشاو، كان مؤلف دراسة الدكتور جوي بيانكي في معهد علم الوراثة للأنظمة في جامعة نيويورك لانغون هيلث. ومن مؤلفي الدراسة أيضًا المؤلفان الرئيسيان المشاركان سكوت ليبمان وعزرا كوهين من مركز السرطان بجامعة كاليفورنيا في سان دييغو موريس. جي سيلفيو جوتكيند ولودميل ألكساندروف في جامعة كاليفورنيا في سان دييغو؛ ويليام ويليام جونيور في جامعة تكساس ومستشفى بي بي في البرازيل؛ وجيم أبراهام ودانيال ماجي وديفيد سبيتزلر من شركة Caris Life Sciences في تكساس.

جاء تمويل هذا البحث من معهد كورا، التحدي الكبير لأبحاث السرطان في المملكة المتحدة، مؤسسة مارك لأبحاث السرطان (C5470/A27144)، المعاهد الوطنية للصحة (المنح R00 CA212621، R37 CA248631، R01DE026644، P01 CA106451، P50 CA097007 وP30 CA023100). )، وجائزة MRA Young Investigator Award، وزمالة Packard للعلوم والهندسة، والمؤسسة الوطنية لأبحاث السرطان، وفريق الحلم لاعتراض سرطان البنكرياس التابع لمؤسسة Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation لأبحاث السرطان التحويلية (Grant SU2C-AACR-DT-25-17).

مصدر:

جامعة نيويورك لانجون

.