Ново откритие показва кои пациенти ще оцелеят по-дълго след имунотерапия

Ново откритие показва кои пациенти ще оцелеят по-дълго след имунотерапия

Пациенти с рак на главата и шията, които имат повече генетичен материал на хромозома 9 в техните ракови клетки, оцеляват три пъти по-дълго след имунотерапия, отколкото пациенти с по-малко генетичен материал, установява ново проучване. Както в нормалните, така и в раковите клетки, хромозомите са 23-те надстройки, които съдържат, организират и защитават ДНК кода.

Водено от изследователи от Медицинския факултет Гросман на Нюйоркския университет и Центъра за ракови заболявания на Калифорнийския университет в Сан Диего Мурс, новото изследване се съсредоточава върху способността на човешката имунна система да разпознава раковите клетки като анормални и да ги атакува. Раковите клетки се крият от системата, като отвличат сензори за контролни точки, които пречат на имунните клетки да атакуват нормалните клетки. Като водещ клас имунотерапия, инхибиторите на контролните точки използват протеини, наречени антитела, за да направят туморите отново видими.

Въпреки това, при рак на главата и шията само около 15 процента от пациентите реагират добре на блокада на имунната контролна точка, казват авторите на изследването. Антителата действат само когато има достатъчно имунни клетки, за да ги забележат, състояние, наречено „горещ имунитет“, въпреки че областта разбира малко защо толкова много пациенти имат твърде малко имунни клетки в близост до техните имунни студени тумори. По-конкретно, проучването разглежда HPV-отрицателния плоскоклетъчен карцином на главата и шията (HNSC-HPVneg), най-честият и най-смъртоносен подтип на рак на главата и шията с повече от 200 000 смъртни случая по света годишно.

Проучването, публикувано онлайн през седмицата от 14 ноември в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), установи, че пациентите с HNSC-HPVneg рак с по-голямо количество в техните ракови клетки в област на хромозома 9, наречена 9p24.1, живеят средно 30 месеца след лечение с инхибитори на контролни точки, докато тези с по-малки количества от тях преживяват средно 11 месеца.

Тези резултати показват, че 9p24.1 е генетично дефинирана ос, която обещава да определи за първи път дали пациентите с HNSC се справят добре или зле с инхибитор на контролна точка.

Ако можехме да определим кои пациенти няма да реагират, лекарите биха могли бързо да ги превключат на химиотерапия, вместо да ги подлагат на значителните странични ефекти на имунотерапията.

Тереза ​​Даволи, д-р, съавтор на изследването, член на Института за системна генетика към NYU Langone Health

Податливо на грешки копиране

След като първоначалните генетични грешки превърнат нормалните клетки в ракови клетки, други видове промени могат да влошат ситуацията, казват изследователите. Те включват промени в броя на хромозомите, като някои ракови клетки съдържат повече хромозоми от нормалното, а други съдържат по-малко. Такива промени в броя на копията възникват, защото възникват грешки, когато една клетка се раздели на две и разпредели своите хромозоми равномерно между своите дъщерни клетки, което се случва милиарди пъти, когато едноклетъчен човешки ембрион се възпроизвежда, за да образува фетус. При всяко разделяне грешките при копиране могат да доведат до дублиране, загуба или скъсяване на хромозоми от едно клетъчно поколение към следващото.

Вероятността от грешки при копиране е много по-голяма по време на безразсъдния растеж, предизвикан от бързо делящи се ракови клетки, казват авторите, което обяснява обширните промени в броя на хромозомните копия, присъстващи в повечето HPV-отрицателни плоскоклетъчни карциноми на главата и шията. Ракът на главата и шията има много причини, а HPV отрицателният се отнася до тези, които не са причинени от инфекция с човешки папиломен вирус (HPV). Много по-честите HPV-отрицателни видове рак са причинени от тютюнопушене, консумация на алкохол и хромозомни аберации.

Електронна книга Изследване на рака

Компилация от най-добрите интервюта, статии и новини от последната година. Изтеглете безплатно копие

Проучване от 2021 г., ръководено от същия изследователски екип, показа, че хромозомното рамо 9p е по-вероятно да бъде загубено при имунни студени тумори, които не реагират на имунотерапия. 9p съдържа много гени, включително тези, които кодират интерферони, набор от сигнални протеини на имунната система, които могат да предизвикат атака срещу ракови клетки, на място, наречено 9p21. Въпреки това, предишното проучване не идентифицира кой регион (и кои гени) на 9p са отговорни за резистентността към терапията с контролна точка на „имунната настинка“. Новата работа предполага, че локусът 9p24.1, повече от локус 9p21, може да е ключов.

За настоящия анализ изследователският екип измерва степента на геномна загуба на 9p24.1 в раковите клетки на пациенти с HNSC-HPVneg, както е записано в обширната база данни на Националния раков институт за генетиката на раковите клетки, Cancer Genome Atlas, в досиета на пациенти от компания, наречена Caris Life Sciences. Екипът свърза загубата на 9p24.1 с оцеляването след терапия с инхибитор на контролна точка за първи път. Когато след това изследователите проведоха цялостен екзомен анализ на 10 солидни тумора, те също откриха, че допълнителен 9p24.1 води до характеристики на имунната настинка при пациенти с други плоскоклетъчни карциноми, включително плоскоклетъчен карцином на белия дроб, плоскоклетъчен карцином на шийката на матката и плоскоклетъчен карцином на хранопровода.

Известно е, че 9p хромозомните сегменти съдържат гени - като JAK2, Janus kinases (Jak), разположени на 9p24.1 - които контролират производството и реакцията към интерферони. В хипотезата на екипа, допълнителни копия или количества от 9p24.1 увеличават сигналите за реакция на интерферон в раковите клетки чрез Jak сигнализиране, за което е известно, че набира повече NK клетки и Т клетки, за да нахлуят и атакуват туморните клетки.

„Това откритие оправдава разработването на анализи за биомаркери 9p24.1 или Jak за избор на пациенти за терапия с контролни точки“, казва водещият автор на изследването Xin Zhao, PhD, постдокторантски изследовател в Dr. Davoli. „Може да се наложи експресията на Jak ДНК или РНК да бъде интегрирана в стратегии за прецизно лечение за всеки плоскоклетъчен или солиден тумор, където дозата 9p24.1 оформя средата в близост до тумори.“

Заедно с д-р Даволи и д-р Джао беше д-р Джой Бианки, автор на изследването в Института за системна генетика към NYU Langone Health. Също автори на изследването са съ-старши автор Скот Липман и Езра Коен от UC San Diego Moores Cancer Center; J. Silvio Gutkind и Людмил Александров от UC San Diego; Уилям Уилям младши в Тексаския университет и болница BP, Бразилия; и Джим Ейбрахам, Даниел Маги и Дейвид Спетцлер от Caris Life Sciences, Тексас.

Финансирането за това изследване идва от Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), Националните институти по здравеопазване (Грантове R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01 CA106451, P50 CA097007 и P30 CA023100). ), награда за млад изследовател на MRA, стипендията на Packard за наука и инженерство, Националната фондация за изследване на рака и фондация Stand Up To Cancer-Lustgarten, екип за транслационни изследвания на рака за прехващане на рак на панкреаса (Грант SU2C-AACR-DT-25-17).

източник:

NYU Langone

.