Nový objev ukazuje, kteří pacienti po imunoterapii déle přežijí

Nový objev ukazuje, kteří pacienti po imunoterapii déle přežijí

Nová studie zjistila, že pacienti s rakovinou hlavy a krku, kteří mají ve svých rakovinných buňkách více genetického materiálu na chromozomu 9, přežívají po imunoterapii třikrát déle než pacienti s méně genetickým materiálem. V normálních i rakovinných buňkách jsou chromozomy 23 nadstavbami, které uchovávají, organizují a chrání kód DNA.

Nová studie vedená výzkumníky z NYU Grossman School of Medicine a UC San Diego Moores Cancer Center se zaměřuje na schopnost lidského imunitního systému rozpoznat rakovinné buňky jako abnormální a napadnout je. Rakovinné buňky se skrývají před systémem únosem kontrolních senzorů, které brání imunitním buňkám napadnout normální buňky. Jako přední třída imunoterapie používají inhibitory kontrolních bodů proteiny nazývané protilátky, aby znovu zviditelnily nádory.

U rakoviny hlavy a krku však pouze asi 15 procent pacientů dobře reaguje na blokádu imunitního kontrolního bodu, tvrdí autoři studie. Protilátky fungují pouze tehdy, když je dostatek imunitních buněk, aby si jich všimly, což je stav nazývaný „imunitní horká“, ačkoli v oboru málo rozumí tomu, proč má tolik pacientů v blízkosti svých imunitních studených nádorů příliš málo imunitních buněk. Konkrétně se studie zaměřuje na HPV-negativní spinocelulární karcinom hlavy a krku (HNSC-HPVneg), nejběžnější a nejsmrtelnější podtyp rakoviny hlavy a krku s více než 200 000 úmrtími na celém světě ročně.

Studie, publikovaná online v týdnu od 14. listopadu v časopise Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), zjistila, že pacienti s rakovinou HNSC-HPVneg s větším množstvím rakovinných buněk v oblasti na chromozomu 9 zvaném 9p24.1 žijí v průměru 30 měsíců po léčbě inhibitory kontrolních bodů, zatímco pacienti s menším množstvím přežívají v průměru 11 měsíců.

Tyto výsledky ukazují, že 9p24.1 je geneticky definovaná osa, která slibuje poprvé určit, zda se pacientům s HNSC daří dobře nebo špatně s inhibitorem kontrolního bodu.

Pokud bychom dokázali určit, kteří pacienti by nereagovali, lékaři by je mohli rychle přejít na chemoterapii, místo aby je podrobovali významným vedlejším účinkům imunoterapie.“

Teresa Davoli, PhD, spoluautorka studie, členka Institutu pro systémovou genetiku na NYU Langone Health

Kopírování náchylné k chybám

Poté, co počáteční genetické chyby promění normální buňky na rakovinné, mohou jiné typy změn situaci zhoršit, říkají vědci. Patří mezi ně změny v počtu chromozomů, kdy některé rakovinné buňky obsahují více chromozomů než normálně a jiné méně. K takovým změnám počtu kopií dochází proto, že k chybám dochází, když se buňka dělí na dvě a rozděluje své chromozomy rovnoměrně mezi své dceřiné buňky, k čemuž dochází miliardkrát, když se jednobuněčné lidské embryo rozmnožuje a vytváří plod. Při každém dělení mohou chyby při kopírování vést k duplikaci, ztrátě nebo zkrácení chromozomů z jedné buněčné generace na další.

Pravděpodobnost chyb při kopírování je mnohem větší během bezohledného růstu řízeného rychle se dělícími rakovinnými buňkami, říkají autoři, což vysvětluje rozsáhlé změny počtu kopií chromozomů přítomné u většiny HPV-negativních spinocelulárních karcinomů hlavy a krku. Rakovina hlavy a krku má mnoho příčin a HPV negativní se týká těch, které nejsou způsobeny infekcí lidským papilomavirem (HPV). Mnohem častější HPV-negativní rakoviny jsou místo toho způsobeny kouřením, konzumací alkoholu a chromozomálními aberacemi.

e-kniha Výzkum rakoviny

Kompilace top rozhovorů, článků a novinek za poslední rok. Stáhněte si bezplatnou kopii

Studie z roku 2021 vedená stejným výzkumným týmem ukázala, že rameno 9p chromozomu je pravděpodobněji ztraceno u imunitních studených nádorů, které nereagují na imunoterapii. 9p obsahuje mnoho genů, včetně těch, které kódují interferony, soubor signálních proteinů imunitního systému, které mohou vyvolat útok na rakovinné buňky, v místě zvaném 9p21. Předchozí studie však neidentifikovala, která oblast (a které geny) na 9p byly zodpovědné za rezistenci vůči terapii kontrolních bodů „imunitního nachlazení“. Nová práce naznačuje, že klíčový může být lokus 9p24.1, více než lokus 9p21.

Pro současnou analýzu výzkumný tým změřil rozsah ztráty genomu 9p24.1 v rakovinných buňkách pacientů s HNSC-HPVneg, jak je zaznamenáno v rozsáhlé databázi genetiky rakovinných buněk National Cancer Institute, Cancer Genome Atlas, v záznamech pacientů od společnosti Caris Life Sciences. Tým poprvé spojil ztrátu 9p24.1 s přežitím po léčbě inhibitorem kontrolního bodu. Když výzkumníci dále provedli celou exomovou analýzu 10 solidních nádorů, zjistili také, že další 9p24.1 vedl k imunitním nachlazením u pacientů s jinými spinocelulárními karcinomy, včetně spinocelulárního karcinomu plic, spinocelulárního karcinomu děložního čípku a spinocelulárního karcinomu jícnu.

Je známo, že segmenty chromozomu 9p obsahují geny - jako JAK2, Janus kinázy (Jak), umístěné na 9p24.1 - které řídí produkci a odpověď na interferony. Podle hypotézy týmu další kopie nebo množství 9p24.1 zvyšují signály odezvy na interferon v rakovinných buňkách prostřednictvím signalizace Jak, o které je známo, že získává více NK buněk a T buněk k invazi a útoku na nádorové buňky.

„Toto zjištění ospravedlňuje vývoj biomarkerových testů 9p24.1 nebo Jak pro výběr pacientů pro terapii kontrolními body,“ říká vedoucí autor studie Xin Zhao, PhD, postdoktorandský výzkumník v Dr. Davoli. "Jak DNA nebo RNA exprese může být nutné integrovat do přesných léčebných strategií pro jakýkoli dlaždicový nebo pevný nádor, kde dávka 9p24.1 formuje prostředí v blízkosti nádorů."

Spolu s Dr. Davoli a Dr. Zhao byla Dr. Joy Bianchi autorkou studie v Institutu pro systémovou genetiku na NYU Langone Health. Autory studie byli také spoluautor Scott Lippman a Ezra Cohen z UC San Diego Moores Cancer Center; J. Silvio Gutkind a Ludmil Alexandrov na UC San Diego; William William Jr. na University of Texas a Hospital BP, Brazílie; a Jim Abraham, Daniel Magee a David Spetzler z Caris Life Sciences, Texas.

Financování tohoto výzkumu pocházelo z Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), National Institutes of Health (Granty R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01 CA1064051, P3064051, P3064051, P306451, P306451 CA023100). ), cenu MRA Young Investigator Award, Packard Fellowship for Science and Engineering, National Foundation for Cancer Research a Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Dream Team Translational Cancer Research Interception Interception Cancer Pancreatic Cancer (Grant SU2C-AACR-DT-25-17).

Zdroj:

NYU Langone

.