Νέα ανακάλυψη δείχνει ποιοι ασθενείς θα επιβιώσουν περισσότερο μετά την ανοσοθεραπεία

Νέα ανακάλυψη δείχνει ποιοι ασθενείς θα επιβιώσουν περισσότερο μετά την ανοσοθεραπεία

Οι ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου που έχουν περισσότερο γενετικό υλικό στο χρωμόσωμα 9 στα καρκινικά τους κύτταρα επιβιώνουν τρεις φορές περισσότερο μετά την ανοσοθεραπεία σε σχέση με ασθενείς με λιγότερο γενετικό υλικό, διαπιστώνει νέα μελέτη. Τόσο στα φυσιολογικά όσο και στα καρκινικά κύτταρα, τα χρωμοσώματα είναι οι 23 υπερδομές που στεγάζουν, οργανώνουν και προστατεύουν τον κώδικα του DNA.

Με επικεφαλής ερευνητές στο NYU Grossman School of Medicine και στο UC San Diego Moores Cancer Center, η νέα μελέτη επικεντρώνεται στην ικανότητα του ανθρώπινου ανοσοποιητικού συστήματος να αναγνωρίζει τα καρκινικά κύτταρα ως μη φυσιολογικά και να τα επιτίθεται. Τα καρκινικά κύτταρα κρύβονται από το σύστημα καταπατώντας αισθητήρες σημείων ελέγχου που εμποδίζουν τα κύτταρα του ανοσοποιητικού να επιτεθούν στα φυσιολογικά κύτταρα. Ως η κορυφαία κατηγορία ανοσοθεραπείας, οι αναστολείς σημείων ελέγχου χρησιμοποιούν πρωτεΐνες που ονομάζονται αντισώματα για να κάνουν τους όγκους ξανά ορατούς.

Ωστόσο, στον καρκίνο της κεφαλής και του τραχήλου, μόνο το 15% περίπου των ασθενών ανταποκρίνεται καλά στον αποκλεισμό του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, λένε οι συγγραφείς της μελέτης. Τα αντισώματα λειτουργούν μόνο όταν υπάρχουν αρκετά κύτταρα του ανοσοποιητικού για να τα παρατηρήσουν, μια κατάσταση που ονομάζεται «άνοσο θερμό», αν και το πεδίο κατανοεί ελάχιστα για το γιατί τόσοι πολλοί ασθενείς έχουν πολύ λίγα ανοσοκύτταρα κοντά στους ψυχρούς όγκους του ανοσοποιητικού τους. Συγκεκριμένα, η μελέτη εξετάζει το HPV-αρνητικό καρκίνωμα πλακωδών κυττάρων κεφαλής και τραχήλου (HNSC-HPVneg), τον πιο κοινό και πιο θανατηφόρο υποτύπο καρκίνου κεφαλής και τραχήλου με περισσότερους από 200.000 θανάτους παγκοσμίως ετησίως.

Η μελέτη, που δημοσιεύτηκε στο Διαδίκτυο την εβδομάδα της 14ης Νοεμβρίου στο Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), διαπίστωσε ότι οι ασθενείς με καρκίνους HNSC-HPVneg με μεγαλύτερη προσφορά στα καρκινικά τους κύτταρα μιας περιοχής στο χρωμόσωμα 9 που ονομάζεται 9p24.1 ζουν κατά μέσο όρο 30 μήνες μετά τη θεραπεία με αναστολείς σημείου ελέγχου, ενώ εκείνοι με μικρότερη ποσότητα επιβιώνουν κατά μέσο όρο1.

Αυτά τα αποτελέσματα δείχνουν ότι το 9p24.1 είναι ένας γενετικά καθορισμένος άξονας που υπόσχεται να προσδιορίσει για πρώτη φορά εάν οι ασθενείς με HNSC τα πηγαίνουν καλά ή κακώς με έναν αναστολέα σημείου ελέγχου.

Αν μπορούσαμε να προσδιορίσουμε ποιοι ασθενείς δεν θα ανταποκρινόταν, οι γιατροί θα μπορούσαν γρήγορα να τους αλλάξουν σε χημειοθεραπεία αντί να τους υποβάλουν στις σημαντικές παρενέργειες της ανοσοθεραπείας».

Teresa Davoli, PhD, συν-ανώτερη συγγραφέας της μελέτης, μέλος του Ινστιτούτου Συστημάτων Γενετικής στο NYU Langone Health

Αντιγραφή επιρρεπής σε σφάλματα

Αφού τα αρχικά γενετικά λάθη μετατρέψουν τα φυσιολογικά κύτταρα σε καρκινικά κύτταρα, άλλοι τύποι αλλαγών μπορούν να επιδεινώσουν την κατάσταση, λένε οι ερευνητές. Αυτές περιλαμβάνουν αλλαγές στον αριθμό των χρωμοσωμάτων, με ορισμένα καρκινικά κύτταρα να περιέχουν περισσότερα χρωμοσώματα από τα κανονικά και άλλα να περιέχουν λιγότερα. Τέτοιες αλλαγές αριθμού αντιγράφων συμβαίνουν επειδή συμβαίνουν σφάλματα όταν ένα κύτταρο διαιρείται στα δύο και κατανέμει ομοιόμορφα τα χρωμοσώματά του μεταξύ των θυγατρικών του κυττάρων, κάτι που συμβαίνει δισεκατομμύρια φορές όταν ένα μονοκύτταρο ανθρώπινο έμβρυο αναπαράγεται για να σχηματίσει ένα έμβρυο. Με κάθε διαίρεση, τα σφάλματα αντιγραφής μπορεί να οδηγήσουν σε διπλασιασμό, απώλεια ή βράχυνση των χρωμοσωμάτων από τη μια γενιά κυττάρων στην άλλη.

Η πιθανότητα σφαλμάτων αντιγραφής είναι πολύ μεγαλύτερη κατά την αλόγιστη ανάπτυξη που προκαλείται από τα γρήγορα διαιρούμενα καρκινικά κύτταρα, λένε οι συγγραφείς, γεγονός που εξηγεί τις εκτεταμένες αλλαγές στον αριθμό των αντιγράφων των χρωμοσωμάτων που υπάρχουν στα περισσότερα ακανθοκυτταρικά καρκινώματα κεφαλής και τραχήλου με αρνητικά HPV. Ο καρκίνος κεφαλής και τραχήλου έχει πολλές αιτίες και ο αρνητικός HPV αναφέρεται σε εκείνες που δεν προκαλούνται από λοίμωξη από τον ιό των ανθρώπινων θηλωμάτων (HPV). Οι πολύ πιο συνηθισμένοι HPV-αρνητικοί καρκίνοι προκαλούνται από το κάπνισμα, την κατανάλωση αλκοόλ και τις χρωμοσωμικές ανωμαλίες.

eBook Έρευνα για τον καρκίνο

Συγκέντρωση των κορυφαίων συνεντεύξεων, άρθρων και ειδήσεων του περασμένου έτους. Κατεβάστε ένα δωρεάν αντίγραφο

Μια μελέτη του 2021 με επικεφαλής την ίδια ερευνητική ομάδα είχε δείξει ότι το χρωμόσωμα του βραχίονα 9p είναι πιο πιθανό να χαθεί σε ψυχρούς όγκους του ανοσοποιητικού που δεν ανταποκρίνονται στην ανοσοθεραπεία. Το 9p φιλοξενεί πολλά γονίδια, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που κωδικοποιούν ιντερφερόνες, ένα σύνολο πρωτεϊνών σηματοδότησης του ανοσοποιητικού συστήματος που μπορούν να πυροδοτήσουν επίθεση στα καρκινικά κύτταρα, σε μια τοποθεσία που ονομάζεται 9p21. Ωστόσο, η προηγούμενη μελέτη δεν προσδιόρισε ποια περιοχή (και ποια γονίδια) στο 9p ήταν υπεύθυνα για την αντίσταση στη θεραπεία του σημείου ελέγχου του «ανοσοποιητικού κρυολογήματος». Η νέα εργασία προτείνει ότι η θέση 9p24.1, περισσότερο από μια θέση 9p21, μπορεί να είναι το κλειδί.

Για την τρέχουσα ανάλυση, η ερευνητική ομάδα μέτρησε την έκταση της γονιδιωματικής απώλειας 9p24.1 στα καρκινικά κύτταρα ασθενών με HNSC-HPVneg, όπως καταγράφηκε στην εκτενή βάση δεδομένων γενετικής καρκινικών κυττάρων του Εθνικού Ινστιτούτου Καρκίνου, τον Άτλαντα γονιδιώματος του καρκίνου, σε αρχεία ασθενών από μια εταιρεία που ονομάζεται Caris Life Sciences. Η ομάδα συνέδεσε την απώλεια 9p24.1 με την επιβίωση μετά από θεραπεία με αναστολείς σημείου ελέγχου για πρώτη φορά. Όταν οι ερευνητές διεξήγαγαν στη συνέχεια μια ολόκληρη ανάλυση εξωμάτων 10 συμπαγών όγκων, διαπίστωσαν επίσης ότι επιπλέον 9p24.1 είχε ως αποτέλεσμα ανοσοψυχολογικά χαρακτηριστικά σε ασθενείς με άλλα καρκινώματα πλακωδών κυττάρων, συμπεριλαμβανομένου του καρκινώματος πλακωδών κυττάρων του πνεύμονα, του πλακώδους καρκινώματος του τραχήλου της μήτρας και του πλακώδους καρκινώματος του οισοφάγου.

Τα τμήματα χρωμοσώματος 9p είναι γνωστό ότι περιέχουν γονίδια - όπως JAK2, κινάσες Janus (Jak), που βρίσκονται στο 9p24.1 - που ελέγχουν την παραγωγή και την απόκριση στις ιντερφερόνες. Σύμφωνα με την υπόθεση της ομάδας, πρόσθετα αντίγραφα ή ποσότητες 9p24.1 αυξάνουν τα σήματα απόκρισης ιντερφερόνης στα καρκινικά κύτταρα μέσω της σηματοδότησης Jak, η οποία είναι γνωστό ότι στρατολογεί περισσότερα κύτταρα ΝΚ και Τ κύτταρα για να εισβάλουν και να επιτεθούν στα καρκινικά κύτταρα.

«Αυτό το εύρημα δικαιολογεί την ανάπτυξη αναλύσεων βιοδεικτών 9p24.1 ή Jak για την επιλογή ασθενών για θεραπεία σημείου ελέγχου», λέει ο επικεφαλής συγγραφέας της μελέτης Xin Zhao, PhD, μεταδιδακτορικός ερευνητής στον Δρ. Davoli. «Η έκφραση του Jak DNA ή RNA μπορεί να χρειαστεί να ενσωματωθεί σε στρατηγικές θεραπείας ακριβείας για οποιονδήποτε πλακώδη ή συμπαγή όγκο όπου η δόση 9p24.1 διαμορφώνει το περιβάλλον κοντά σε όγκους».

Μαζί με τον Δρ Davoli και τον Δρ. Zhao ήταν ο Dr. Joy Bianchi συγγραφέας της μελέτης στο Institute for Systems Genetics στο NYU Langone Health. Επίσης συγγραφείς της μελέτης ήταν ο συν-ανώτερος συγγραφέας Scott Lippman και ο Ezra Cohen από το UC San Diego Moores Cancer Center. J. Silvio Gutkind και Ludmil Alexandrov στο UC San Diego. William William Jr. στο Πανεπιστήμιο του Τέξας και στο Νοσοκομείο BP, Βραζιλία. και Jim Abraham, Daniel Magee και David Spetzler της Caris Life Sciences, Texas.

Η χρηματοδότηση για αυτήν την έρευνα προήλθε από το Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (Grants R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01 CA19706 και P01 CA10706 CA023100). ), ένα βραβείο MRA Young Investigator, το Packard Fellowship for Science and Engineering, το Εθνικό Ίδρυμα για την Έρευνα για τον Καρκίνο και το Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Interception Dream Team Translational Cancer Research (Grant SU2C-AACR-DT-25-17).

Πηγή:

NYU Langone

.