Un nuevo descubrimiento muestra qué pacientes sobrevivirán más tiempo después de la inmunoterapia

Un nuevo descubrimiento muestra qué pacientes sobrevivirán más tiempo después de la inmunoterapia

Los pacientes con cáncer de cabeza y cuello que tienen más material genético en el cromosoma 9 de sus células cancerosas sobreviven tres veces más después de la inmunoterapia que los pacientes con menos material genético, según encuentra un nuevo estudio. Tanto en las células normales como en las cancerosas, los cromosomas son las 23 superestructuras que albergan, organizan y protegen el código del ADN.

Dirigido por investigadores de la Facultad de Medicina Grossman de la Universidad de Nueva York y el Centro Oncológico Moores de la Universidad de California en San Diego, el nuevo estudio se centra en la capacidad del sistema inmunológico humano para reconocer las células cancerosas como anormales y atacarlas. Las células cancerosas se esconden del sistema secuestrando sensores de puntos de control que impiden que las células inmunitarias ataquen a las células normales. Como clase líder de inmunoterapia, los inhibidores de puntos de control utilizan proteínas llamadas anticuerpos para hacer que los tumores vuelvan a ser visibles.

Sin embargo, en el cáncer de cabeza y cuello, sólo alrededor del 15 por ciento de los pacientes responden bien al bloqueo de los puntos de control inmunológico, dicen los autores del estudio. Los anticuerpos solo funcionan cuando hay suficientes células inmunes para notarlos, una condición llamada "inmune caliente", aunque el campo entiende poco sobre por qué tantos pacientes tienen tan pocas células inmunes cerca de sus tumores inmunes fríos. Específicamente, el estudio analiza el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello VPH negativo (HNSC-HPVneg), el subtipo más común y mortal de cáncer de cabeza y cuello con más de 200.000 muertes por año en todo el mundo.

El estudio, publicado en línea la semana del 14 de noviembre en Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), encontró que los pacientes con cánceres HNSC-HPVneg con un mayor suministro en sus células cancerosas de una región en el cromosoma 9 llamada 9p24.1 viven 30 meses en promedio después del tratamiento con inhibidores de puntos de control, mientras que aquellos con cantidades más pequeñas de ellos sobreviven en promedio 11 meses.

Estos resultados muestran que 9p24.1 es un eje genéticamente definido que promete determinar por primera vez si a los pacientes con HNSC les va bien o mal con un inhibidor de puntos de control.

Si pudiéramos determinar qué pacientes no responderían, los médicos podrían cambiarlos rápidamente a quimioterapia en lugar de someterlos a los importantes efectos secundarios de la inmunoterapia”.

Teresa Davoli, PhD, coautora principal del estudio, miembro del Instituto de Genética de Sistemas de NYU Langone Health

Copia propensa a errores

Después de que los errores genéticos iniciales convierten las células normales en células cancerosas, otros tipos de cambios pueden empeorar la situación, dicen los investigadores. Estos incluyen cambios en la cantidad de cromosomas, donde algunas células cancerosas contienen más cromosomas de lo normal y otras contienen menos. Estos cambios en el número de copias se producen porque se producen errores cuando una célula se divide en dos y distribuye sus cromosomas de manera uniforme entre sus células hijas, lo que ocurre miles de millones de veces cuando un embrión humano unicelular se reproduce para formar un feto. Con cada división, los errores de copia pueden provocar la duplicación, pérdida o acortamiento de los cromosomas de una generación de células a la siguiente.

La probabilidad de errores de copia es mucho mayor durante el crecimiento imprudente impulsado por las células cancerosas que se dividen rápidamente, dicen los autores, lo que explica los cambios extensos en el número de copias cromosómicas presentes en la mayoría de los carcinomas de células escamosas de cabeza y cuello negativos para el VPH. El cáncer de cabeza y cuello tiene muchas causas, y los VPH negativos se refieren a aquellos que no son causados ​​por la infección por el virus del papiloma humano (VPH). Los cánceres VPH negativos, mucho más comunes, son causados ​​por el tabaquismo, el consumo de alcohol y aberraciones cromosómicas.

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Un estudio de 2021 dirigido por el mismo equipo de investigación demostró que es más probable que se pierda el brazo del cromosoma 9p en tumores inmunes fríos que no responden a la inmunoterapia. 9p alberga muchos genes, incluidos aquellos que codifican interferones, un conjunto de proteínas de señalización del sistema inmunológico que pueden desencadenar un ataque contra las células cancerosas, en una ubicación llamada 9p21. Sin embargo, el estudio anterior no identificó qué región (y qué genes) en 9p eran responsables de la resistencia a la terapia de puntos de control del “resfriado inmunológico”. El nuevo trabajo sugiere que el locus 9p24.1, más que un locus 9p21, puede ser clave.

Para el análisis actual, el equipo de investigación midió el alcance de la pérdida genómica de 9p24.1 en las células cancerosas de pacientes con HNSC-HPVneg, según lo registrado en la extensa base de datos de genética de células cancerosas del Instituto Nacional del Cáncer, el Cancer Genome Atlas, en los registros de pacientes de una compañía llamada Caris Life Sciences. El equipo vinculó por primera vez la pérdida de 9p24.1 con la supervivencia después de la terapia con inhibidores de puntos de control. Cuando los investigadores realizaron a continuación un análisis completo del exoma de 10 tumores sólidos, también descubrieron que 9p24.1 adicional provocaba características de resfriado inmunológico en pacientes con otros carcinomas de células escamosas, incluido el carcinoma de células escamosas de pulmón, el carcinoma de células escamosas de cuello uterino y el carcinoma de células escamosas de esófago.

Se sabe que los segmentos del cromosoma 9p contienen genes, como JAK2, Janus quinasas (Jak), ubicado en 9p24.1, que controlan la producción y la respuesta a los interferones. En la hipótesis del equipo, las copias o cantidades adicionales de 9p24.1 aumentan las señales de respuesta al interferón en las células cancerosas a través de la señalización de Jak, que se sabe que recluta más células NK y células T para invadir y atacar las células tumorales.

"Este hallazgo justifica el desarrollo de ensayos de biomarcadores 9p24.1 o Jak para seleccionar pacientes para la terapia de puntos de control", dice el autor principal del estudio, Xin Zhao, PhD, investigador postdoctoral en el Dr. Davoli. "Es posible que sea necesario integrar la expresión de ADN o ARN de Jak en estrategias de tratamiento de precisión para cualquier tumor escamoso o sólido donde la dosis de 9p24.1 da forma al entorno cercano a los tumores".

Junto con el Dr. Davoli y el Dr. Zhao, la Dra. Joy Bianchi fue la autora del estudio en el Instituto de Genética de Sistemas de NYU Langone Health. También los autores del estudio fueron el coautor principal Scott Lippman y Ezra Cohen del Centro Oncológico Moores de UC San Diego; J. Silvio Gutkind y Ludmil Alexandrov de UC San Diego; William William Jr. de la Universidad de Texas y el Hospital BP, Brasil; y Jim Abraham, Daniel Magee y David Spetzler de Caris Life Sciences, Texas.

La financiación para esta investigación provino del Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), los Institutos Nacionales de Salud (Subvenciones R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01 CA106451, P50 CA097007 y P30 CA023100). ), un Premio al Joven Investigador de la MRA, la Beca Packard para Ciencia e Ingeniería, la Fundación Nacional para la Investigación del Cáncer y la Investigación Traslacional del Cáncer del Equipo de Ensueño de Intercepción del Cáncer de Páncreas de la Fundación Stand Up To Cancer-Lustgarten (Subvención SU2C-AACR-DT-25-17).

Fuente:

Universidad de Nueva York Langone

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