Uus avastus näitab, millised patsiendid elavad pärast immunoteraapiat kauem

Uus avastus näitab, millised patsiendid elavad pärast immunoteraapiat kauem

Pea- ja kaelavähiga patsiendid, kelle vähirakkudes on 9. kromosoomil rohkem geneetilist materjali, elavad pärast immunoteraapiat kolm korda kauem kui patsiendid, kellel on vähem geneetilist materjali, leiab uus uuring. Nii normaalsetes kui ka vähirakkudes on kromosoomid 23 pealisehitust, mis majutavad, korraldavad ja kaitsevad DNA koodi.

NYU Grossmani meditsiinikooli ja UC San Diego Mooresi vähikeskuse teadlaste juhitud uus uuring keskendub inimese immuunsüsteemi võimele tuvastada vähirakke ebanormaalsetena ja neid rünnata. Vähirakud varjavad end süsteemi eest, kaaperdades kontrollpunkti andureid, mis takistavad immuunrakkudel normaalseid rakke rünnata. Immunoteraapia juhtiva klassina kasutavad kontrollpunkti inhibiitorid valke, mida nimetatakse antikehadeks, et muuta kasvajad uuesti nähtavaks.

Pea- ja kaelavähi puhul reageerib aga immuunkontrollpunkti blokaadile hästi vaid umbes 15 protsenti patsientidest, väidavad uuringu autorid. Antikehad toimivad ainult siis, kui nende märkamiseks on piisavalt immuunrakke. Seda seisundit nimetatakse immuunkuumeks, kuigi valdkond ei mõista vähe, miks nii paljudel patsientidel on immuunkülma kasvajate läheduses liiga vähe immuunrakke. Täpsemalt vaadeldakse uuringus HPV-negatiivset pea ja kaela lamerakk-kartsinoomi (HNSC-HPVneg), mis on kõige levinum ja surmavaim pea- ja kaelapiirkonna vähi alatüüp, mille surmajuhtumite arv maailmas on üle 200 000 aastas.

14. novembril Internetis ajakirjas Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) avaldatud uuring näitas, et HNSC-HPVneg-vähiga patsiendid, kelle vähirakke on rohkem 9. kromosoomi piirkonnas nimega 9p24.1, elavad pärast kontrollpunkti inhibiitoritega ravi keskmiselt 30 kuud, samas kui need, kelle kogus neid on väiksem, elavad keskmiselt 1 kuu.

Need tulemused näitavad, et 9p24.1 on geneetiliselt määratletud telg, mis lubab esimest korda kindlaks teha, kas HNSC patsientidel läheb kontrollpunkti inhibiitoriga hästi või halvasti.

Kui saaksime kindlaks teha, millised patsiendid ei reageeri, saaksid arstid nad kiiresti keemiaravile üle viia, selle asemel et allutada neile immunoteraapia olulisi kõrvalmõjusid.

Teresa Davoli, PhD, uuringu kaasautor, NYU Langone Healthi süsteemigeneetika instituudi liige

Veatundlik kopeerimine

Teadlased ütlevad, et pärast seda, kui esialgsed geneetilised vead muudavad normaalsed rakud vähirakkudeks, võivad muud tüüpi muutused olukorda hullemaks muuta. Nende hulka kuuluvad muutused kromosoomide arvus, kusjuures mõned vähirakud sisaldavad tavapärasest rohkem kromosoome ja teised vähem. Sellised koopiate arvu muutused tekivad seetõttu, et vead tekivad siis, kui rakk jaguneb kaheks ja jaotab oma kromosoomid tütarrakkude vahel ühtlaselt, mis juhtub miljardeid kordi, kui üherakuline inimese embrüo paljuneb ja moodustab loote. Iga jagunemise korral võivad kopeerimisvead põhjustada kromosoomide dubleerimist, kadumist või lühenemist ühest rakupõlvest teise.

Autorite sõnul on kopeerimisvigade tõenäosus palju suurem kiirelt jagunevatest vähirakkudest tingitud hoolimatu kasvu ajal, mis seletab ulatuslikke kromosoomikoopiate arvu muutusi, mis esinevad enamikus HPV-negatiivsetes pea- ja kaelarakulistes kartsinoomides. Pea- ja kaelavähil on palju põhjuseid ja HPV-negatiivne viitab neile, mida ei põhjusta inimese papilloomiviiruse (HPV) infektsioon. Palju levinumad HPV-negatiivsed vähid on hoopis põhjustatud suitsetamisest, alkoholitarbimisest ja kromosoomaberratsioonidest.

E-raamat Vähiuuringud

Eelmise aasta tippintervjuude, artiklite ja uudiste koostamine. Laadige alla tasuta koopia

Sama uurimisrühma juhitud 2021. aastal läbiviidud uuring näitas, et 9p kromosoomi käsivars kaob tõenäolisemalt immuunsüsteemi külmetuse kasvajate korral, mis ei allu immunoteraapiale. 9p sisaldab palju geene, sealhulgas neid, mis kodeerivad interferoone, immuunsüsteemi signaalvalke, mis võivad vallandada rünnaku vähirakkude vastu, kohas nimega 9p21. Eelmises uuringus ei tuvastatud aga, milline piirkond (ja millised geenid) 9p-l vastutasid resistentsuse eest immuunkülma kontrollpunkti ravile. Uus töö viitab sellele, et 9p24.1 lookus, rohkem kui 9p21 lookus, võib olla võtmetähtsusega.

Praeguse analüüsi jaoks mõõtis uurimisrühm 9p24.1 genoomse kaotuse ulatust HNSC-HPVnegiga patsientide vähirakkudes, mis on registreeritud riikliku vähiinstituudi ulatuslikus vähirakkude geneetika andmebaasis Cancer Genome Atlas ettevõtte Caris Life Sciences patsiendiandmetes. Meeskond seostas esimest korda 9p24.1 kaotuse ellujäämisega pärast kontrollpunkti inhibiitorravi. Kui teadlased viisid järgmiseks läbi 10 soliidkasvaja eksoomianalüüsi, avastasid nad ka, et täiendav 9p24.1 põhjustas immuunsüsteemi külmetuse tunnused teiste lamerakk-kartsinoomide, sealhulgas kopsu lamerakk-kartsinoomi, emakakaela lamerakulise kartsinoomi ja söögitoru lamerakk-kartsinoomiga patsientidel.

On teada, et 9p kromosoomi segmendid sisaldavad geene – nagu JAK2, Januse kinaasid (Jak), mis asuvad 9p24.1-l –, mis kontrollivad interferoonide tootmist ja reageerimist neile. Töörühma hüpoteesi kohaselt suurendavad 9p24.1 täiendavad koopiad või kogused interferooni vastuse signaale vähirakkudes Jak-i signaalimise kaudu, mis teadaolevalt värbab rohkem NK-rakke ja T-rakke, et tungida kasvajarakkudesse ja rünnata neid.

"See leid õigustab 9p24.1 või Jaki biomarkeri analüüside väljatöötamist, et valida patsiendid kontrollpunktiraviks," ütleb uuringu juhtiv autor Xin Zhao, PhD, doktor Davoli doktorant. "Jak DNA või RNA ekspressioon võib olla vaja integreerida täppisravi strateegiatesse mis tahes lamerakujulise või tahke kasvaja korral, kus 9p24.1 annus kujundab kasvajate läheduses olevat keskkonda."

Koos dr Davoli ja dr Zhaoga oli dr Joy Bianchi uuringu autor NYU Langone Healthi Süsteemigeneetika Instituudis. Samuti olid uuringu autorid kaasautor Scott Lippman ja Ezra Cohen UC San Diego Mooresi vähikeskusest; J. Silvio Gutkind ja Ludmil Aleksandrov San Diego ülikoolis; William William Jr. Texase ülikoolist ja haiglast BP, Brasiilias; ja Jim Abraham, Daniel Magee ja David Spetzler, Caris Life Sciences, Texas.

Seda uurimistööd rahastasid Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Marki vähiuuringute sihtasutus (C5470/A27144), riiklikud tervishoiuinstituudid (toetused R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01, CA20607 ja P01, P10607 CA39). CA023100). ), MRA noore uurija auhind, Packardi teaduse ja tehnika stipendium, riiklik vähiuuringute sihtasutus ja Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Interception Dream Team Translational Cancer Research (grant SU2C-AACR-DT-25-17).

Allikas:

NYU Langone

.