Uusi löytö osoittaa, mitkä potilaat elävät pidempään immunoterapian jälkeen

Uusi löytö osoittaa, mitkä potilaat elävät pidempään immunoterapian jälkeen

Pään ja kaulan syöpäpotilaat, joiden syöpäsoluissa on enemmän geneettistä materiaalia kromosomissa 9, elävät kolme kertaa pidempään immunoterapian jälkeen kuin potilaat, joilla on vähemmän geneettistä materiaalia, uusi tutkimus toteaa. Sekä normaaleissa että syöpäsoluissa kromosomit ovat 23 superrakennetta, jotka sisältävät, järjestävät ja suojaavat DNA-koodia.

NYU Grossman School of Medicine -koulun ja UC San Diego Moores Cancer Centerin tutkijoiden johtama uusi tutkimus keskittyy ihmisen immuunijärjestelmän kykyyn tunnistaa syöpäsoluja epänormaaleiksi ja hyökätä niitä vastaan. Syöpäsolut piiloutuvat järjestelmästä kaappaamalla tarkistuspisteantureita, jotka estävät immuunisoluja hyökkäämästä normaaleihin soluihin. Immunoterapian johtavana luokkana tarkistuspisteestäjät käyttävät proteiineja, joita kutsutaan vasta-aineiksi, jotta kasvaimet tulevat taas näkyviksi.

Kuitenkin pään ja kaulan syövän potilaista vain noin 15 prosenttia reagoi hyvin immuunitarkistuspisteen salpaukseen, sanovat tutkimuksen tekijät. Vasta-aineet toimivat vain, kun immuunisoluja on tarpeeksi havaitsemaan ne, eli tila, jota kutsutaan "immuunikuumeeksi", vaikka kenttä ei ymmärrä juurikaan siitä, miksi niin monilla potilailla on liian vähän immuunisoluja lähellä immuunikylmäkasvaimia. Erityisesti tutkimuksessa tarkastellaan HPV-negatiivista pään ja kaulan okasolusyöpää (HNSC-HPVneg), joka on yleisin ja tappavin pään ja kaulan syövän alatyyppi, jossa kuolee vuosittain yli 200 000 ihmistä maailmanlaajuisesti.

Tutkimus, joka julkaistiin verkossa viikolla Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) 14. marraskuuta, havaitsi, että potilaat, joilla on HNSC-HPVneg-syöpiä, joiden syöpäsoluissa on enemmän kromosomin 9 alueella nimeltä 9p24.1, elävät keskimäärin 30 kuukautta tarkistuspisteestäjien hoidon jälkeen, kun taas ne, joilla on pienempi määrä niitä, selviävät keskimäärin 1 kuukauden.

Nämä tulokset osoittavat, että 9p24.1 on geneettisesti määritelty akseli, joka lupaa ensimmäistä kertaa määrittää, pärjääkö HNSC-potilailla hyvin vai huonosti tarkistuspisteen estäjän kanssa.

Jos pystyisimme määrittämään, mitkä potilaat eivät reagoi, lääkärit voisivat nopeasti vaihtaa heidät kemoterapiaan sen sijaan, että he joutuisivat alttiiksi immunoterapian merkittäville sivuvaikutuksille.

Teresa Davoli, PhD, toinen vanhempi tutkimuksen kirjoittaja, NYU Langone Healthin järjestelmägenetiikan instituutin jäsen

Virheellinen kopiointi

Kun alkuperäiset geneettiset virheet muuttavat normaalit solut syöpäsoluiksi, muun tyyppiset muutokset voivat pahentaa tilannetta, tutkijat sanovat. Näitä ovat kromosomien lukumäärän muutokset, joissa jotkut syöpäsolut sisältävät enemmän kromosomeja kuin normaalisti ja toiset vähemmän. Tällaisia ​​kopiomäärän muutoksia tapahtuu, koska virheet tapahtuvat, kun solu jakautuu kahtia ja jakaa kromosominsa tasaisesti tytärsoluihinsa, mikä tapahtuu miljardeja kertoja, kun yksisoluinen ihmisalkio lisääntyy muodostaen sikiön. Jokaisen jakautumisen yhteydessä kopiointivirheet voivat johtaa kromosomien kaksinkertaistumiseen, katoamiseen tai lyhentymiseen solusukupolvesta toiseen.

Kirjoittajien mukaan kopiointivirheiden todennäköisyys on paljon suurempi nopeasti jakautuvien syöpäsolujen aiheuttaman holtittoman kasvun aikana, mikä selittää laajat kromosomien kopiomäärän muutokset, joita esiintyy useimmissa HPV-negatiivisissa pään ja kaulan levyepiteelikarsinoomissa. Pään ja kaulan syövällä on monia syitä, ja HPV-negatiivinen tarkoittaa niitä, jotka eivät ole ihmisen papilloomavirus (HPV) -infektion aiheuttamia. Paljon yleisemmät HPV-negatiiviset syövät johtuvat sen sijaan tupakoinnista, alkoholin käytöstä ja kromosomipoikkeavuuksista.

E-kirja Syöpätutkimus

Kokoelma viime vuoden huippuhaastatteluista, artikkeleista ja uutisista. Lataa ilmainen kopio

Saman tutkimusryhmän vuonna 2021 johtama tutkimus osoitti, että kromosomivarsi 9p katoaa todennäköisemmin immuunikylmäkasvaimissa, jotka eivät reagoi immunoterapiaan. 9p sisältää monia geenejä, mukaan lukien ne, jotka koodaavat interferoneja, joukko immuunijärjestelmän signaaliproteiineja, jotka voivat laukaista hyökkäyksen syöpäsoluja vastaan ​​paikassa nimeltä 9p21. Edellisessä tutkimuksessa ei kuitenkaan tunnistettu, mikä alue (ja mitkä geenit) 9p:ssä olivat vastuussa vastustuskyvystä "immuunikylmän" tarkistuspisteterapiaan. Uusi työ viittaa siihen, että 9p24.1-lokus, enemmän kuin 9p21-lokus, voi olla avainasemassa.

Tämänhetkistä analyysiä varten tutkimusryhmä mittasi 9p24.1:n genomisen menetyksen laajuuden HNSC-HPVneg-potilaiden syöpäsoluissa, kuten on kirjattu National Cancer Instituten laajaan syöpäsolugenetiikan tietokantaan, Cancer Genome Atlas, Caris Life Sciences -nimisen yrityksen potilastietoihin. Ryhmä yhdisti 9p24.1-tappion selviytymiseen tarkistuspisteen estäjähoidon jälkeen ensimmäistä kertaa. Kun tutkijat suorittivat seuraavan kerran 10 kiinteän kasvaimen kokonaisen exome-analyysin, he havaitsivat myös, että ylimääräinen 9p24.1 johti immuunikylmäominaisuuksiin potilailla, joilla oli muita okasolusyöpää, mukaan lukien keuhkojen levyepiteelisyöpä, kohdunkaulan levyepiteelisyöpä ja ruokatorven okasolusyöpä.

9p-kromosomisegmenttien tiedetään sisältävän geenejä - kuten JAK2, Janus-kinaasit (Jak), jotka sijaitsevat 9p24.1:ssä - jotka säätelevät interferonien tuotantoa ja vastetta. Ryhmän hypoteesin mukaan 9p24.1:n lisäkopiot tai -määrät lisäävät interferonivastesignaaleja syöpäsoluissa Jak-signaloinnin kautta, jonka tiedetään värväävän lisää NK-soluja ja T-soluja hyökkäämään kasvainsoluihin ja hyökkäämään niitä vastaan.

"Tämä havainto oikeuttaa 9p24.1- tai Jak-biomarkkerimääritysten kehittämisen potilaiden valitsemiseksi tarkistuspistehoitoon", sanoo tutkimuksen johtava kirjoittaja Xin Zhao, PhD, tohtorintutkija tohtori Davolissa. "Jak DNA:n tai RNA:n ilmentyminen on ehkä integroitava tarkkuushoitostrategioihin kaikille levyepiteelimäisille tai kiinteille kasvaimille, joissa 9p24.1-annostus muokkaa ympäristöä kasvainten lähellä."

Yhdessä tohtori Davolin ja tohtori Zhaon kanssa oli tohtori Joy Bianchin tutkimuksen kirjoittaja Institute for Systems Geneticsissä NYU Langone Healthissa. Tutkimuksen kirjoittajat olivat myös vanhempi kirjailija Scott Lippman ja Ezra Cohen UC San Diego Moores Cancer Centeristä; J. Silvio Gutkind ja Ludmil Alexandrov UC San Diegossa; William William Jr. Texasin yliopistossa ja sairaalassa BP, Brasilia; ja Jim Abraham, Daniel Magee ja David Spetzler Caris Life Sciencesista, Texasista.

Tätä tutkimusta rahoitti Instituto Cura, Cancer Research UK Grand Challenge, Mark Foundation for Cancer Research (C5470/A27144), National Institutes of Health (Grants R00 CA212621, R37 CA248631, R01DE026644, P01, P10607 CA39 ja P10607 CA39). CA023100). ), MRA Young Investigator Award, Packard Fellowship for Science and Engineering, National Foundation for Cancer Research, ja Stand Up To Cancer-Lustgarten Foundation Pancreatic Cancer Interception Dream Team Translational Cancer Research (Grant SU2C-AACR-DT-25-17 ).

Lähde:

NYU Langone

.